日外会誌. 125(2): 105-112, 2024
特集
外科におけるRCT―top journalへの道―
2．呼吸器外科におけるRCT―top journalへの道―
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聖マリアンナ医科大学 呼吸器外科 佐治 久 |
2022～2023年，早期肺癌に対する縮小手術のエビデンスが出揃った．約30年の月日を経て，2022 年版肺癌診療ガイドラインに初めて縮小切除を「推奨の強：1」として行うよう推奨する記載が追記された．そのエビデンスの一つとして2023年4月にLANCET誌に掲載されたJCOG0805/WJOG4607Lの主解析報告がある．1995年のLCSG821以来，新しいエビデンスを構築するために国内外問わず，さらに分野を問わず，数え切れない先人達の絶え間ない努力の上に成し遂げられた業績である．本章では，幸運にもその最後のピースを填めた一人の外科医として肺癌外科の歴史，新しい外科治療の開発戦略，そして短い期間にThe New England Journal of MedicineとTHE LANCETの二つの世界最高峰への挑戦について，実際の経験と一陽来復に努力した状況を私見を交えて述べる．そしてトップジャーナルに掲載されるには（1）高品質なRCT（2）世界初の報告（3）標準治療を覆す結果の3条件があると考える．
キーワード
多施設共同ランダム化比較試験, 標準治療, 試験治療, 肺葉切除, 区域切除
I．はじめに
2022～2023年，早期肺癌に対する縮小手術のエビデンスが出揃った．1995年，Ginsbergらにより北米を中心としたランダム化比較試験（RCT）LCSG821の報告1)以来，早期肺癌に対する標準治療は肺葉切除とされてきた．約30年の月日をかけ，2022年版肺癌診療ガイドラインにおいて初めて縮小切除を「推奨の強：1」として行うよう推奨する記載が追加された．そのエビデンスの一つとして今回のJCOG0805/WJOG4607LのLancet20232)への掲載がある（表1）．肺野末梢小型（腫瘍最大径2cm以下，かつ充実濃度の径と腫瘍最大径の比0.5超）非小細胞肺癌において，区域切除の肺葉切除に対する全生存期間（OS）における優越性を世界で初めて証明したRCTである．全国70施設から肺葉切除群（L群：554例），区域切除群（S群：552例）にランダム化割り付けし，主解析項目はOS，副次解析項目は術後1年の1秒量，無再発生存期間（RFS），局所再発割合である．S群のL群に対する非劣性と優越性がともに統計学的に証明され区域切除を新たな標準治療にすべきと結論づけた．主な結果はS群，L群の5年OSは94.3％，91.1％，OS延長は全サブグループで一貫して認められた．S群，L群の5年RFSは88.0％，87.9％と同等であり，術後1年の一秒量の低下率（中央値）はそれぞれ8.5％，12.0％で，その差（3.5％）は有意だが，臨床的に意義があると事前に規定した10％には至らなかった．そしてOSの延長効果は主に他病死（主に他癌死）に由来した．
冒頭ではあるが，これらのエビデンスを構築するために国内外問わず，さらに分野を問わず，数え切れない先人達の絶え間ない努力の上に成し遂げられた業績であり，先ずはこの場を借りて心より感謝を申し上げる．本章では，幸運にもその最後のピースを填めた一人の呼吸器外科医として，RCT―top journalへの道―に到達した経験を述べ，わが国の外科学の更なる発展に微力ながら寄与出来れば幸いである．
II．呼吸器外科の歴史：三つの出来事
肺癌外科の始まりは1933年に遡る．Dr. Evarts A. Grahamは左上葉支発生の原発性肺癌に対して下葉支近くに浸潤していたため左肺全摘除により完全切除を施行し，これが世界初の成功例となる3)．1960年代に入り徐々に標準術式は肺全摘除から肺葉切除へ移行し，Dr. Willam G. Cahanにより現在の標準術式である所属リンパ節廓清を伴う肺葉切除術の概念が提唱された4)．1995年，North American Lung Cancer Study GroupのT1N0肺野末梢早期肺癌を対象に肺葉切除に対する縮小切除の予後における非劣性を比較するrandomized controlled trial（RCT）: LCSG821が報告された（前述）1)．結果は縮小切除群では肺葉切除群に比べて3倍の局所再発率であった．さらに全死亡率は30％増加し，肺癌死亡率も50％に増加した．規定された非劣性は検証されるも上記結果により肺葉切除が依然として標準術式だと結論された．
歴史は繰り返す．前述の如く肺癌外科の歴史は約30年毎に変革を迎えるようである．2022～2023年，早期肺癌に対する縮小切除の生存における効果を検証した二つのRCT と二つの検証的第3相試験の結果が世界のトップジャーナルに掲載され，全てポジティブリザルトであった2)
5)
～
7)．
III．歴史を紐解く三矢の教え
実は本邦における早期肺癌開発の歴史は1995年，Dr. Robert J. Ginsbergらの報告と同時期に始まった（図1）．1990年代後半のCT検診の普及とThin-section CTなどの画像診断の進歩に伴い早期肺癌の発見が増え，Dr. Masayuki Noguchi らにより“Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis”というタイトルでCancer 1995に報告された8)．これが肺野末梢小型肺腺癌を同定した世界初の研究である．これを起点として縮小切除で十分であるとの見解を示した臨床研究が数々と報告され，殆どが本邦からの報告であった9)．
2000年代になり，前述した多くの臨床試験の知見が集積され，JCOG（Japan Clinical Oncology Group）の肺がん外科グループではLCSG 821の結果を覆すべく新たなRCTを遂行する機運が高まった．しかし，試験治療である縮小切除は楔状切除術と区域切除術に分類され，気管支・肺動静脈の走行を確認する解剖学的観点から腫瘍学的な意味合いが全く異なる術式であることが議論に上がった．前者は腫瘍のみを取り除き，後者はリンパ節廓清も含み，根治性の観点からは肺葉切除に，さらに肺実質温存の観点からは楔状切除に近く，対象も治療も異なる試験治療は分けて臨床試験を行うべきであるとの結論になった．そこで2002 年よりリンパ節転移も脈管侵襲も伴わない病理学的非浸潤癌を術前に正しく予測するための画像的非浸潤癌の診断基準の妥当性を検討する前向き試験JCOG0201を遂行した10)．その結果を踏まえてJCOG/West Japan Oncology Group （WJOG）では最大腫瘍径と充実濃度径と腫瘍最大径の比という二つを基準としたJCOG0802/WJOG4607L，JCOG0804/WJOG4507L，JCOG1211の三つの臨床試験（三矢）を計画・遂行したのである（図2）．さらに同時期に北米のCALGBでは臨床病期T1a（≤2 cm）N0を対象に術中にリンパ節転移陰性を確認した後に肺葉切除と縮小切除に無作為割付するCALGB140503が開始されたのである．
本邦では現在の標準治療を覆すべく戦略的に一つの検証的試験（弓）と三つの大規模試験（三矢）を計画・遂行し（図1），約30年の月日を経て初めて新たな標準治療が確立される機運が訪れたと言える．臨床試験を計画・遂行する上で「均一な対象の選別」と「試験治療の本質を理解する再定義」が要諦であり，これが覆しようのない確固たるエビデンスを構築する上では重要であると筆者は改めて認識した．「一本の矢（臨床試験）では簡単に折れる（覆される）が3本束ねれば簡単には折れない（覆される）」，いわゆる三矢の教えを頂いたように感じる．これが外科におけるRCT―top journalへの道―に繋がった．
IV．THE ROAD TO THE LANCET, THE TWO TOWERS
研究事務局としての仕事は，突き詰めれば，「試験のクオリティーを担保して安全に完遂させる」と「最もインパクトの高い雑誌に掲載する」の二つに集約される．前者については前半に述べたので，本項では後者について詳細を述べる．短い期間にThe New England Journal of MedicineとTHE LANCETの二つの世界最高峰をチャレンジさせて頂いた一人の臨床医としては，臨床系のトップジャーナルに掲載されるには次の三つの条件（私見），（1）高品質なRCT，（2）世界初の報告，（3）標準治療を覆す結果が考えられる．
（1）は研究内容と組織に依存し，日頃から同じ目標を持つ仲間との絆を築き，議論を積み重ねることが求められる．われわれ，JCOG肺がん外科グループは1986年に設立されたJCOGの中では6番目に古いグループでありその歴史の積み重ねが世界的な信用と実績にも繋がった．
（2）は世界の動向を見極めるインテリジェンス能力が求められる．実際に研究代表者・研究事務局・グループ代表者に訪れた最初の重大局面として主たる解析時期の決定があった（図2①）．JCOG0802/WJOG4607Lは登録期間2009年8月10日～2014年10月21日，足掛け5年2カ月11日の年月をかけ，一次登録1,319人，二次登録1,106人という，当時では呼吸器外科領域では最大規模のRCTを世界で初めて完遂した試験である．登録後5年の前年にあたる2018年10月の追跡調査から，このままでは主たる解析時期である2019年10月時点のイベント数は124例で検出力78.2％になることが予想された．試験開始から既に10年が経過し，世界中の呼吸器外科医が待ちに待った主解析である．しかし，非劣性試験としての質を担保することと，競合するCALGB 140503の主たる解析時期（当時2024年4月だとClinicalTrials.govより予想）を考慮して，確実にイベント数が足りる時期（検出力80％超）を細かく算定して，研究者側としても早く結果を知りたい気持ちを抑え，1年間の延長を決定した（2019年7月12日，明治記念館での3者会談）．結果的に予想外の結果が出た本試験において高品質なRCTを担保出来たことはトップジャーナルのレビュアーにも文句の付けようがなかった結果であったと思われる．
そして最後の（3）はRCTを計画する時点で試験治療は新しい標準治療となりうる最有力候補であるが，予想通りの結論になるかは研究者側としては科学の神様に祈るのみである．そして遂に2020年10月，主たる解析結果が明らかになり（図1②），本来なら腫瘍学的に劣るはずの区域切除が，全生存期間で肺葉切除に優るという予想外の結果が得られた．最初の報告は胸部外科領域の最高峰である第101回米国胸部外科学会（2021年5月2日，日本時間深夜1時），1～2演題しか選ばれないプレナリーセッションであった．その動画は即座にYouTubeにアップされ “an earthquake in thoracic surgery” https://www.youtube.com/watch?v=-pyCTVOdyrw のサブタイトルと共に“Isn’t this the biggest thoracic surgery trial in a decade ?”と紹介された．まさに全世界の呼吸器外科医が震撼した内容で誰も予想しなかった結果であり，高品質なデザインのRCTと解析時期の延長を含めた試験マネージメントに関して入念な準備を重ねていた甲斐があったと，研究事務局の一人として安堵したと記憶している．
総仕上げに，研究事務局の一人として世界最高峰への挑戦が始まった（図1③）．まさに多くの先人達により頂上の直前まで連れてきてもらい，大きな二つの頂を見上げた瞬間であり，一人の科学者として一生に一度訪れるかどうかの幸せな瞬間であった．2021年5月21日，論文投稿のFirst attackのチャンスが訪れた．主たる解析結果を把握してから半年が過ぎ，最初の報告でも概ね好意的な印象であり，当時としては最善の準備をして世界最高峰のNew England Journal of Medicine（NEJM）へ投稿した．3週間後の6月15日，結果はrejectのメールが送られてきた．5名のレビューワー（臨床医4名，内2～3名は外科医と統計家1名）からの50にも及ぶコメントを頂くも（比較的好意的？），残念ながら挑戦は失敗に終わった（ Although it is interesting, I am sorry to say it was not accepted for publication. Although some of the reviewer comments are positive and we realize that others might be addressed in a revision, we ranked the study’s ability to draw firm conclusions and confidently alter practice lower than others we are considering.実際のレターより）．そしてSecond attackのTHE LANCETに取り掛かるも9月6日まで約3カ月の時間を要してしまった．NEJMとThe LANCETにトライした経験から，参考までに両者のおもな違いについて私見を交えて述べることとする（表2）．先ず字数制限は2,700 wordsと4,500 wordsと全く異なり，新しく論文を書くことになる．タイトルもNEJMはシンプルに75 charactersまででA in Bとなり，The LANCETはA vs. B in Cに加えて，試験の建て付けなど細かい記載が求められる．使用する用語も他と異なり特殊であり，プロトコール全文の英訳は勿論，Research in contextとそれだけで2,500 wordsを超える文章を別途求められる．NEJMは創刊の歴史からマサチューセッツ内科外科学会の季刊誌として創刊され，一般の医師でも容易にエッセンスを理解できる構成であり，The LANCETは国の歴史も長いイギリスとスコットランド出身の2人の外科医により創刊され，歴史的背景や試験の詳細や結果とその解釈もすべてが記載された厳格な構成と言える．よってNEJMは季刊誌のように一般の医師が読んで，容易にエッセンスを理解できる雑誌であり，THE LANCETはこの論文だけを読めば歴史的背景や試験の細かい設定，結果とその解釈もすべてAll in oneで理解できる雑誌と言える（私見）．
最後にSecond attackで気を付けた点を列挙する．先ずはCover letterである．臨床系の最高峰の雑誌のEditor in chiefは必ずしも外科医ではない，きっと殆どは外科医以外である．よって試験の背景と世界的なインパクトが貴雑誌のリーダーシップへ貢献するなど簡潔かつ魅力的に記載（We believe that our findings are practice-changing and will be of great interest to your readership.）をする必要がある．JCOG/WJOGの三つの矢の流れに加えて，腫瘍学的に劣る縮小切除がOSで優った世界初のRCT（“the first and only randomized trial”），“Preservation of the lung parenchyma”それ自体が低侵襲性の論拠だと「新しい概念」を提供し，“Less is more”の新しい時代の到来等を書き込んだ．Response to reviewersでは多忙なレビューワーが即座に誤解なく理解出来るように一覧表にして，見た目も読みやすく，英語もわかりやすくするため，毎回，英文校閲に提出し，迷った表現や微妙な言い回しなどはNative speakerに直接聞いて対応した．そして最後は担当Associate Editorとの直接のメールでの議論となった．冒頭に主な試験結果を述べたが，他病死が増えた要因に区域切除の低侵襲性を挙げるが，想定された呼吸機能の低侵襲性は証明されなかった．そこが最後の論点になり9月24日の最初のReviseメールから10月14日のアクセプトまでの20日間にJCOGデータセンターに加えて後輩事務局の先生方の夜間土日なしのご協力を得てようやく成し遂げた．両群での併存疾患の違い，他癌の発生割合，外科手術後の癌治療（術後補助，再発後治療，第二肺癌治療）の強度についてCRF等を掘り起こして知り得るデータを全て整理して図表を作成して対応した．しかし，生じた事象の説明は推察出来るが，最後の最後は区域切除と肺葉切除のどこの違いがOSの延長に繋がったのか？というメカニズムのところで，いわば頂上まで残り数メートルの距離が残ったと言える．そして最後は肺実質温存の違いとして合意に至った．Spiculation: Pulmonary function is not less but it is limited in showing what is less. Segmentectomy, which preserves more lung parenchymal than does lobectomy, might have contributed to the more extensive treatment, resulting in overall survival being significantly exceeded. From Discussion in Lancet 2022.
蛇足となるが，今回，予想外の結果から呼吸器外科分野においても新しい概念（less is more）を提供した訳である．しかし，人は必ず失敗する．トップジャーナルのacceptでもう一つ心掛けたことは「事実に対して誠実に」，「結果の解釈は謙虚に」である．前者は，事実を偶然だと片付けることは簡単であるが，そこで思考停止してしまう．その事実が何故なのかをトコトン追究する姿勢が必要であると考える．後者は，人は必ず間違える，本試験も一つの臨床試験の結果に過ぎない，これから多くの科学者により再検証・反証する臨床試験が行われる．そして科学の真実が集束するものだと考える．よって自身の考えには謙虚さが必要なときもあると考える．この二つは，特に予想外の結果が出たときに科学者の心得？として記載させて頂いた（私見）．
V．おわりに
現在もNEJMにrejectされてTHE LANCETにacceptされた真の理由は明確には分からないが，約5カ月弱という短時間に世界最高峰の二つの雑誌に挑戦して，その一つの頂きに到達するという貴重な経験をさせて頂いた一人の外科医として述べる．私見だがトップジャーナルに掲載されるには（1）高品質なRCT（2）世界初の報告（3）標準治療を覆す結果の3条件があると考える．前者二つはある程度コントロール可能であるが最後の一つは研究者が予測しても事前に人間の頭で考えることには限界があり，概ね新規概念は予想外の結果から生まれる．イギリスの地政学者コリン・グレイによると，戦略には階層（①世界観，②政策，③大戦略，④軍事戦略，⑤作戦，⑥戦術，⑦技術）がある．本寄稿では下位の戦略を稚拙に述べさせて頂いたが，最終的には上位の戦略である「世界観」や「グランドデザイン（大戦略）」が最重要であると考える．1995年から約30年の月日を経て本邦と米国から，標準治療を覆すRCTがTHE LANCETとNEJMという二つの医療系トップジャーナル（The two towers）にほぼ同時に掲載された．この結末は，90年代後半から2000年にかけての先人達の世界観とグランドデザイン故に「必然」の結末だったように思われる．幸運にもファイナルアタックを担当させて頂いた一人の呼吸器外科医として，そして一人の科学者として幸せの極みである．最後に本試験に関わった全ての共同研究者，両データセンター，参加施設のスタッフの皆様と一次登録1,319人，二次登録1,106人の患者とそのご家族にこの場を借りて改めて深謝申し上げ，本章を終えることとする．
利益相反：なし
文献
1) Ginsberg RJ , Rubinstein LV : Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg, 60: 615-622; discussion 22-3, 1995.
2) Saji H , Okada M , Tsuboi M , et al.: Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer （JCOG0802/WJOG4607L）: a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet, 399: 1607-1617, 2022.
3) Graham EA , Singer JJ : Successful removal of an entire lung for carcinoma of the bronchus. CA Cancer J Clin, 24: 238-242, 1974.
4) Cahan WG : Radical lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg, 39: 555-572, 1960.
5) Suzuki K , Watanabe SI , Wakabayashi M , et al.: A single-arm study of sublobar resection for ground-glass opacity dominant peripheral lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg, 163: 289-301. e2, 2022.
6) Altorki N , Wang X , Kozono D , et al.: Lobar or Sublobar Resection for Peripheral Stage IA Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 388: 489-498, 2023.
7) Aokage K , Suzuki K , Saji H , et al.: Segmentectomy for ground-glass-dominant lung cancer with a tumour diameter of 3 cm or less including ground-glass opacity （JCOG1211）: a multicentre, single-arm, confirmatory, phase 3 trial. Lancet Respir Med, 11: 540-549, 2023.
8) Noguchi M , Morikawa A , Kawasaki M , et al.: Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer, 75: 2844-2852, 1995.
9) Cao C , Chandrakumar D , Gupta S , et al.: Could less be more?-A systematic review and meta-analysis of sublobar resections versus lobectomy for non-small cell lung cancer according to patient selection. Lung Cancer, 89: 121-132, 2015.
10) Suzuki K , Koike T , Asakawa T , et al.: A prospective radiological study of thin-section computed tomography to predict pathological noninvasiveness in peripheral clinical IA lung cancer （Japan Clinical Oncology Group 0201）. J Thorac Oncol, 6: 751-756, 2011.
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