日外会誌. 125(2): 113-119, 2024
特集
外科におけるRCT―top journalへの道―
3．心臓血管外科におけるRCT―top journalへの道―
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神戸赤十字病院・兵庫県災害医療センター 心臓血管外科 築部 卓郎 |
心臓血管外科領域の臨床研究においてランダム化比較試験（RCT）が少ないことは認めざるを得ない．これは研究のデザイン，実施方法，解析方法それぞれに心臓血管外科領域特有の課題が存在するためである．具体的には，リスク・ベネフィットのバランスを取るのが困難，手術手技の急速な進化，助成獲得が困難，外科医に対する臨床疫学教育の不足，複雑なインターベンション，外科医の専門技術や手術経験数（学習曲線）の影響，盲検化が困難，等があげられる．特に手術および手術手技のRCTは少なく，新規手術手技の有用性に関する研究は最も無作為化が難しい領域である．こういった臨床研究のメインは大規模の後方視的研究でいいのではないかというexpert医師の意見も多い．
一方で，トップジャーナルへのアクセプトには良質のRCTが必須であり，その採択基準はさらに高まっている．本邦では心臓血管外科領域のRCTが必ずしも活発であるとは言えないが，海外施設からトップジャーナルに掲載されているRCTの中には，単施設，single blind, 研究助成なしの研究は存在し，さらに大規模な多施設共同での術式の比較研究においてもexpertise-based randomization を用いた研究や，対象を絞った明快かつ限局的利用が可能なキレの良いエビデンスを作ることも可能であった．さらにRCTをビッグデータの中に組み込んでいくことで，より大規模で患者を中心とした治療選択への応用が期待される．
キーワード
ランダム化比較試験, 心臓血管外科, トップジャーナル
I．はじめに
ランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）は他の研究方法と比べて信頼性やエビデンスレベルが高い点については議論の余地はない．しかし伝統的に心臓血管外科領域の臨床研究は，大多数がobservational studyであり，循環器内科領域の研究と比べRCTが少ないことは認めざるを得ない．主要医学誌に出版された心臓血管外科領域の臨床研究の中で，RCTは10％未満で他の医学領域と比べるとRCTの割合は半分以下であると報告されている1)．しかし，標準的な手術手技のほぼすべてがnon-randomized evidenceに基づいており，手術結果という点では特に本邦の手術成績は良好で，かつ年々改善されているのも事実である2)．
一方で，トップジャーナル（New England Journal of MedicineやLancetなど）へのアクセプトには良質のRCTが必須であり，その採択基準はさらに高まっている．本邦では心臓血管外科領域のRCTが必ずしも活発であるとは言えないが，本分野の現況や将来性について述べる．本稿の作成に当たり，文献検索とともに17名のexpert心臓血管外科医ならびに循環器内科医に意見を求めた＊．
II．心臓血管外科領域のRCT
心臓血管外科領域におけるRCTは，欧米を中心に古くから盛んに行われ，狭心症の患者を対象とした外科治療と内科的薬物療法の比較3)，冠動脈バイパス術（CABG）と経皮的冠動脈形成術（PCI）の比較4)など多数存在する．しかしながら，心臓外科領域のRCTの質については以前から問題とされてきた．Anyanwuら5)は，1998年から1999年の2年間に心臓外科領域での三つの主要雑誌（Annals of Thoracic Surgery, European Journal of Cardio-thoracic Surgery, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery）に報告された119編のRCTの検討を行っているが，多くがデザイン，サイズ，盲検化，多様な手術手技，術者の技量の違い，などからバイアスリスクを排除することが不十分であり，clinical questionに答えられていなかったと報告している．さらにGaudinoら6)は，2000年から2019年の20年間に主要10雑誌（Annals of Thoracic Surgery, British Medical Journal, Circulation, European Heart Journal, European Journal of Cardio-thoracic Surgery, Journal of the American College of Cardiology, Journal of the American Medical Association, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Lancet, New England Journal of Medicine.）に掲載されたすべての心臓血管外科系の論文27,934編を検索し，RCTとされた2,397編の中で解析基準に合致した302例を検討した．その結果，研究対象期間の20年間中に心臓血管外科全体の発表件数に有意な変化は認められなかった（P＝0.44）が，RCTの発表件数は有意に減少していた（P＜0.001）と報告している．その理由として，心臓血管手術のRCTには薬剤など他の医療専門分野のRCTとは異なる課題を克服しなければならないことを挙げている6)．
心臓血管手術に関するRCT実施にはデザイン，実施方法，解析方法それぞれに特有の課題が存在するため，エビデンスの質を向上するために，こういった課題を認識し対処しなければならない．具体的な課題として，①リスク・ベネフィットのバランスを取るのが困難，②手術手技の急速な進化，③助成獲得が困難，④外科医に対する臨床疫学教育の不足，⑤複雑なインターベンション，⑥外科医の専門技術や手術経験数（学習曲線）の影響，⑦盲検化が困難，⑧患者登録が遅い，⑨データ解析が困難，が挙げられ，こうした課題が心臓血管外科領域のRCTを難しくしていると指摘している1)
6)
～
8)．
III．そもそもRCTは必要なのか？
循環器領域に大規模なRCTが多いのは，薬剤投与の研究が多く，研究デザインが比較的明解であることや，RCTによる非劣性であるエビデンスが新薬認可には必須であるため製薬企業のサポートが期待できることも要因の一つである7)．またRCTを始めるにあたり必要な規制への対応や膨大な事務作業などの背景から，医師主導では難しい環境にあり（もちろん一部の大学は頑張っているが），何らかの形で企業のサポートを受けている例が多かった．しかし企業のサポートを受けている場合，資金源バイアス（企業の利益にならなければそもそも企画されない）があるため，「リアルワールドを反映しているとはいえないのでは？」という議論がおこってくる．一方で，公的資金を使った大規模研究などは，医師主導が多く，中には金字塔のような素晴らしい成果を上げることもあるが，一方で結果がどうであれ報告されることも多く，出版バイアス（効果が芳しくなかった研究は論文にされない）の問題は少ないが，効果が芳しくないRCTは仮に論文になったとしても，major 誌に採択されずに注目度が低いのが現実である．
心血管領域RCT臨床研究のなかでSurgery trialとInterventional cardiology trialの比較分析をGaudinoらは報告している6)．2008年1月～2019年5月までの11年間に，英文誌上発表されたすべてのRCT studyの中で“percutaneous coronary intervention”，“coronary artery bypass”，“transcatheter aortic valve replacement”，“surgical aortic valve replacement”，“mitral valve”，“endovascular”，“lower limb”，“endarterectomy”，“TEVAR”，“endovascular aneurysm repair”，“abdominal aortic aneurysm”，“randomized controlled trial”のいずれかを含む6,564編のうち，解析基準に合致した216編（重複あり）を抽出し検討を行った6)．内訳はInterventional cardiology trial が175件（73％）でSurgery trialは64件（27％）となり，Interventional cardiology trialの件数はSurgery trialの2.7倍であった．さらにSurgery trialの内訳はCABG（n=41），大動脈弁手術（n=5），僧帽弁手術（n=2），頸動脈内膜摘除術（n=7），下肢虚血に対する手術（n=3），大動脈瘤に対する手術（n=6）であった．一方で， Interventional cardiology trials はPCI（n=127），経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）（n=6），経皮的頸動脈形成術（n=26），経皮的下肢動脈形成術（n=5），僧帽弁に対するintervention（n=3），大動脈内ステントグラフト内挿術（n=8）が含まれた．またSurgery trialの64件中38件（59％）は手術手技の比較検討であったのに対し，Interventional cardiology trialの175件中 136（78％） はdeviceの比較研究であった．さらにSurgery trialの37件（58％）が医師主導研究であったのに対し，Interventional cardiology trialでは100件（57％）が企業の助成を受けた臨床研究であり，両群間に有意差を認めた（p=0.04）．
このように心臓血管外科における手術および手術手技のRCTは少なく，新規手術手技の有用性に関する研究は最も無作為化が難しい領域である．技術の標準化の問題などを考えると，従来通り後方視的研究でエビデンスを確立したほうが現実的であるとも言える．こういった現状を考えると，RCTに比べるとコンセンサスを形成するのに時間がかかると思われるが，正直なところ臨床研究のメインは大規模の後方視的研究でいいのではないかというexpert医師の意見も多い．
また，RCTは大別すると非劣性試験と優位性試験に分かれる7) が，術者の心理的なバリア，すなわち自身が経験的に良いと思う治療が個々の患者に良いと考える，ため2群比較による優位性試験に対し術者が罪悪感を持つという点も否めない．これらは盲検化（blind）の難しさを反映している．また，非劣性のエビデンスを，心臓血管外科領域の臨床研究において大規模RCTで検討する意義についても意見が分かれるところである．
IV．日本発の心臓血管外科領域のRCT
2000年以降に発表された日本発のRCTは非常に少ない．2023年10月現在で筆者が調べえた範囲とさらにexpert医師＊にヒアリングした結果，日本発の心臓血管外科領域での優れたRCTおよびそれに準ずるstudyは4編に過ぎなかった（表1）．
その内訳は弓部大動脈手術中の脳保護法（順行性か逆行性かの比較）に関する研究（2001年発表）9), 冠動脈バイパス術に関する研究（JOCRI study：off-pump CABGとon-pump CABGの比較）（2005年発表）10)，CABG後のhANPの腎保護効果に関する研究：術前腎機能障害合併例に対する腎保護効果（2011年発表）11)，腹部大動脈瘤に対する大動脈内ステントグラフト内挿術（EVAR）の際の下腸間膜動脈（IMA）塞栓術併施と術後type2 endoleak（T2EL）に関する研究（2020年発表）12)である．
この中で比較的新しいEVAR後のタイプ2エンドリークに対するIMA塞栓のランダム化比較試験12）の準備について研究責任者の山口大学血管外科 森景則保先生に伺った．
「EVARのタイプ2エンドリーク（T2EL）に対する対応としては既に当時 preemptive emboli の meta-analysis の報告が数本存在し，結論は総じてRCTが必要とされていた．従って実施する価値があり，さらに患者のデメリットは少ないと判断し実施に至った．RCTを成功するには研究計画立案が最重要であり，過去の retrospective study がcontroversialな結果である要因を検証した結果，対象症例が不明確で不要な症例を加えていることと判明した．そこで対象症例の絞り込み目的に，まずT2ELのリスク分類を行い，対象をハイリスク例に絞り込んだところ，リスク因子に最も影響を及ぼしているIMAに介入するか否かの研究とすればアウトカムが期待できると考えた．Pilot study で結果が得られたので実施の最終決定とした．研究遂行にあたり最も重要な点はIMA塞栓手技が高い確率で実施できるか否かという点で，そのために同手技が確実かつEVARのオプションの一つと許容されるように手技の工夫を行うと同時に，ラーニングカーブが影響を及ぼさないように準備し術者は一人に限定した．研究計画書を作成する1年以上前に上記の準備を開始し，計画書が倫理審査委員会の承認を得るのに1年以上かかったが，実際に開始してからは pilot study を行っていたこともありスムースに進んだ．また，介入することによる adverse event の発生率は極めて低く，実施し易かった（実際にもevent発生はなかった）ことも大きかった．」とのことである．
JOCRI studyに関しては15年後の遠隔成績が検討され，off-pump CABGはon-pump CABGにcomparableであったと報告されている13)．また機械弁による僧帽弁置換術後の抗凝固療法にaspirin 併用の効果を検討したJaSWAT-1試験 14)は，有害事象（アスピリン投与群での脳出血合併症）により安全性の観点から中止となった．このように日本発のRCTが少なすぎたのは大いに問題であり，RCTをするべき，または可能なテーマは存在しており，さらに複数の研究が現在進行中とのことである．
V．最新のRCT研究とトップジャーナルへの道
New England Journal of MedicineやLancetなどをトップジャーナルと定義すると，心臓血管外科領域に関わる大規模なRCTとしては，中等度以上の虚血がある慢性冠動脈疾患患者で早期の侵襲的治療と保存的治療を比較したISCHEMIA trial15)や，左冠動脈主幹部病変に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の非劣性を示したEXCEL trial16)などは有名ではある．ISCHEMIA trialは世界37か国320センターで5,179名の参加者を集めて実施され，中等度から重度（10％以上）の虚血が証明された安定狭心症例 へのPCIやCABGによる侵襲的治療と至適薬物療法の二つの治療戦略を比較している．結果は侵襲的治療群と保存的治療において，前半はやや保存的治療が有利であり，トータルで後半は侵襲的治療群が有利であるものの有意差は認められないという結果であった15)．これをどう解釈するかが世界的に大きな議論であり，ガイドラインで注目を集めた解析方法や発表の在り方に疑義が提起されていることは周知のとおりである．
Lancet誌2021年にGaudinoらはPALACS試験：心臓手術時に左後方心膜切開術を加えると，これを行わない場合に比べ術後の心房細動の発生率がほぼ半減し，術後合併症リスクの増加はみられない，を報告している17)．本試験は米国の単施設でのsingle-blindのRCTで研究助成は受けていないことも特徴である．左後方心膜切開術は，心膜を横隔神経の後方で左下肺静脈から横隔膜まで4～5cm垂直に切開するもので，心臓手術後の心膜腔内の心嚢液や血栓を左胸膜腔へ排出する簡便な手術手技である．対象は，年齢18歳以上，心房細動や他の不整脈の既往歴がなく，冠動脈，大動脈弁，上行大動脈，またはこれらの複数手術の初回待機的手術を受けた患者であった．被験者は，心臓手術中に左後方心膜切開術を受ける群または介入を受けない群に，1対1の割合で無作為に割り付けられた．患者と評価者には，治療割り付け情報が知らされなかった．フォローアップは退院後30日まで行われ，主要アウトカムは術後入院期間中における心房細動の発生とされた．420例が登録され，左後方心膜切開術群に212例，非介入群に208例が割り付けられた．臨床的，外科的な背景因子は，2群間でバランスが取れており，フォローアップを未完了患者は無く，データ網羅性100％であった．術後心房細動の発生率は，左後方心膜切開術群が17％（37/212例）と，非介入群の32％（66/208例）に比べて有意に低かった（p＝0.0007）．層別変数で補正したオッズ比（OR）は0.44（95％信頼区間[CI]：0.27～0.70，p＝0.0005）であり，相対リスクは0.55（95％CI：0.39～0.78）だった．退院後30日以内の死亡率は，左後方心膜切開術群が1％（2/209例），非介入群は＜1％（1/211例）であった．また，術後の心嚢液貯留の発生率は，左後方心膜切開術群で低かった（12％ vs. 21％，相対リスク：0.58，95％CI：0.37～0.91）．術後の重度有害事象（術後脳卒中，術後心筋梗塞）は，左後方心膜切開術群が6例（3％），非介入群は4例（2％）で発現したが，心膜切開術関連合併症は認められなかった．著者のGaudinoらは，「今回の結果はこれまでに得られたエビデンスと一致しており，左後方心膜切開術による大きな治療効果が認められ，介入のリスク/ベネフィット比がきわめて良好であることから，ほとんどの心臓手術でこの手技の追加を考慮すべきと考えられる」とまとめ，「介入の潜在的な臨床的利益を定量化するには，心臓手術の全領域を含む大規模で実践的な多施設共同確認試験を行う必要がある」としている．
JAMA誌2023年に掲載されたAkowuahらのUK Mini Mitral Trialでは，成人僧帽弁閉鎖不全症の手術患者を対象として，小開胸による手術と標準正中切開による手術を比較する目的で英国内の多施設共同・優越性のRCTを行った18)．症例数は330例で1：1に割り付けられた．一次アウトカムは，身体機能とそれに伴う通常活動への復帰で，術後12週間でのSF-36 version 2 physical functioning scaleのベースラインからの変化により測定した．結果は両群の一次アウトカムに有意差はなかった．僧帽弁修復成功率にも群間差はなく（約96％），心エコー検査では，被検者の92％が術後1年時点で僧帽弁閉鎖不全症がないか，あっても軽度で，2群間差はなかった．安全性でも差はなかった．「手術ならどちらが良いのか」という問題に低侵襲性アプローチが優れる，という仮説を立証することはできなかったが，信頼度の高い研究結果であり患者の選好に委ねうるエビデンスとなった．本研究では二つの術式を比較検討する際に必ず問題とされる外科医の専門技術や手術経験数（学習曲線）の影響に関しては，それぞれの術式ごとに50例以上の経験を有する外科医の中から運営委員会が技能を評価し選ばれた術者が行ったとしている（Expertise-based Randomized Controlled Trials）．
VI．おわりに
心臓血管外科領域でのRCTの現況と問題点について述べた．今回の特集が「RCT トップジャーナルへの道」であり，トップジャーナルに採択されるような臨床研究，特にRCTという視点からは，日本の現状は大変厳しい．しかし，海外施設からトップジャーナルに掲載されているRCTの中には，単施設，single blind, 研究助成なしの研究は存在し，さらに大規模な多施設共同での術式の比較研究においてもexpertise-based randomization を用いた研究は可能である19) ．また，対象を絞った明快かつ限局的利用が可能なキレの良いエビデンスを作ることも可能であった．一方，RCTをcardiothoracic surgery research networks並びにSTSデータベース等のビッグデータの中に組み込んでいくことで，より大規模で患者を中心とした，治療法の選択に対する意思決定への応用が期待される1)
20)とされているが，本邦でも同様の試みが必要であると感じられる．これらは試験デザイン，実施方法，解析方法それぞれにおいて，内科医，外科医，試験デザインの専門家，統計学者，疫学者を問わず，臨床試験に関与する者が真摯に取り組まなければならない課題であり，そうした取り組みにより心臓血管外科に関するRCTは提起された疑問に対して最良の答えを導き出すことができ，その結果は有効かつ適切とみなされ，患者にベネフィットを提供できるものとなるであろう6)
7)．
謝 辞＊
本稿を作成するにあたり大北裕先生，森田紀代造先生，高野弘志先生，椎谷紀彦先生，濱野公一先生，本村昇先生，志水秀行先生，伊藤敏明先生，土井智文先生，湊谷謙司先生，岡田健次先生，森景則保先生，島本健先生，加地修一郎先生，松久弘典先生，平尾慎吾先生の方々から有意義な情報や数々の示唆を頂き感謝いたします．また本稿の執筆の機会を賜った塩瀬明先生に深謝いたします．
利益相反：なし
文献
1) Gaudino M , Chikwe J , Bagiella E , et al.：Challenges to Randomized Trials in Adult and Congenital Cardiac and Thoracic Surgery. Ann Thorac Surg, 113: 1409-1418, 2022.
2) Committee for Scientific Affairs, The Japanese Association for Thoracic Surgery, Minatoya K , et al.：Thoracic and cardiovascular surgeries in Japan during 2019. Annual report by the Japanese Association for Thoracic Surgery. Gen Thorac Cardiovasc Surg, 71: 595-628, 2023.
3) Luchi RJ , Scott SM , Deupree RH ：Comparison of medical and surgical treatment for unstable angina pectoris. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med, 316: 977-984, 1987.
4) SoS Investigators ：Coronary artery bypass surgery versus percutaneous coronary intervention with stent implantation in patients with multivessel coronary artery disease (the Stent or Surgery trial): a randomised controlled trial. Lancet, 360: 965-970, 2002.
5) Anyanwu AC , Treasure T ：Surgical research revisited: clinical trials in the cardiothoracic surgical literature. Eur J Cardiothorac Surg, 25: 299-303, 2004.
6) Gaudino M , Kappetein AP , Di Franco A , et al. ：Randomized Trials in Cardiac Surgery: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol, 75: 1593-1604, 2020.
7) Gaudino M , Chikwe J , Bagiella E , et al.：Methodological standards for the design, implementation, and analysis of randomized trials in cardiac surgery: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 145: e129-e142, 2022.
8) Robinson NB , Rahouma M , Audisio K , et al.：A systematic review of contemporary randomized trials in cardiothoracic surgery. Ann Thorac Surg Short Reports, 1: 537-541, 2023.
9) Okita Y , Minatoya K , Tagusari O , et al. ：Prospective comparative study of brain protection in total aortic arch replacement: deep hypothermic circulatory arrest with retrograde cerebral perfusion or selective antegrade cerebral perfusion. Ann Thorac Surg, 72: 72-79, 2001.
10) Kobayashi J , Tashiro T , Ochi M , et al.：Early outcome of a randomized comparison of off-pump and on-pump multiple arterial coronary revascularization. Circulation, 112: I338-343, 2005.
11) Sezai A , Hata M , Niino T , et al. ：Results of low-dose human atrial natriuretic peptide infusion in nondialysis patients with chronic kidney disease undergoing coronary artery bypass grafting: the NU-HIT (Nihon University working group study of low-dose HANP Infusion Therapy during cardiac surgery) trial for CKD. J Am Coll Cardiol, 58: 897-903, 2011.
12) Samura M , Morikage N , Otsuka R , et al. ：Endovascular aneurysm repair with inferior mesenteric artery embolization for preventing type II endoleak: a prospective randomized controlled trial. Ann Surg, 271: 238-244, 2020.
13) Tadokoro N , Fukushima S , Minami K , et al. ：15-year outcomes of the JOCRI study (JOCRIED study): a randomised comparison of off-pump and on-pump multiple arterial coronary revascularisation. Gen Thorac Cardiovasc Surg, 71: 151-157, 2023.
14) 坂東 興 ：外科におけるランダム化比較試験（RCT）の問題点 心臓外科．外科，65: 1062-1067, 2003.
15) Maron DJ , Hochman JS , Reynolds HR , et al. ： Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med, 382: 1395-1407, 2020.
16) Stone GW , Kappetein AP , Sabik JF , et al. ：Five‐year outcomes after PCI or CABG for left main coronary disease. N Engl J Med, 381: 1820-1830, 2019.
17) Gaudino M , Sanna T , Ballman KV , et al. ：Posterior left pericardiotomy for the prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: an adaptive, single-centre, single-blind, randomised, controlled trial. Lancet, 398: 2075-2083, 2021.
18) Akowuah EF , Maier RH , Hancock HC , et al. ：Minithoracotomy vs conventional sternotomy for mitral valve repair: a randomized clinical trial. JAMA, 329: 1957-1966, 2023.
19) Devereaux PJ , Bhandari M , Clarke M , et al. ：Need for expertise based randomized controlled trials. BMJ, 330: 88-91, 2005.
20) Takkenberg JJM : Diversity Challenges and Opportunities for Randomized Controlled Trials in Cardiothoracic Surgery. Ann Thorac Surg, 113: 1418-1419, 2022.
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