日外会誌. 123(3): 234-239, 2022
特集
本邦の大腸癌治療の現状と展望―海外における標準治療と比較して
4．結腸癌の術前化学療法―その適応と功罪
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新潟県立がんセンター新潟病院 消化器外科 丸山 聡 , 瀧井 康公 , 野上 仁 |
本邦における切除可能な進行結腸癌に対する現在の標準治療は，手術療法±術後補助化学療法であり，局所の進行が高度であっても切除可能と判断されれば，術前化学療法は標準的には行われない．一方，NCCNガイドラインでは術前に大きなリンパ節腫大を認める，あるいはcT4bと診断された局所進行結腸癌には，FOLFOX療法あるいはCAPEOX療法による術前化学療法を考慮すると記載されている．切除可能結腸癌に対する術前化学療法のエビデンスはまだ少なく，その適応や可否などは確立されていない．唯一のランダム化第Ⅲ相試験であるFOxTROT試験では，切除可能な進行結腸癌に対する術前化学療法の有効性は統計学的には立証できなかったが，有望な治療である可能性が示唆された．その結果を踏まえて，本邦でも標準治療では未だ十分な治療成績が得られていない「ハイリスク結腸癌｣に対して，JCOG2006試験「切除可能な局所進行結腸癌に対する術前mFOLFOX6療法と術前FOLFOXIRI療法のランダム化第Ⅱ相試験」がスタートした．閉塞性大腸癌への対応や今後期待される術前免疫療法の新たな知見を加えて，切除可能結腸癌に対する術前化学療法の適応や治療レジメンなどに関して，本邦においてもエビデンスを構築していく必要がある．
キーワード
結腸癌, 術前化学療法, JCOG2006試験, 閉塞性大腸癌, 術前免疫療法
I．はじめに
本邦における切除可能な進行結腸癌に対する現在の標準治療は，手術療法±術後補助化学療法であり，術前化学療法は標準的には行われない．結腸癌においては局所進行が高度であっても外科的には浸潤臓器を合併切除することで，切除可能と判断されることが多く，遠隔転移がなければ局所進行だけで切除不能と判断されることは極めて少ない．ただし，標準治療では未だ十分な治療成績が得られていない「ハイリスク結腸癌｣も存在する．現時点では，結腸癌の術後補助化学療法として有力な新規薬剤の開発見込みはなく，更なる治療成績の向上にはコンセプトの異なる術前化学療法に期待が集まるが，その臨床的意義に関してのエビデンスはまだ少ない．本稿では，切除可能結腸癌の術前化学療法に関する現状や問題点，今後の展望について概説する．
II．切除可能結腸癌に対する術前化学療法の現状
切除可能な結腸癌に対して，本邦の大腸癌治療ガイドラインでは術前化学療法に関する記載はない．一方，海外においては，欧州のESMOガイドラインでも結腸癌に対する術前化学療法の記載はないが，米国のNCCNガイドラインでは術前に大きなリンパ節腫大を認める，あるいはcT4bと診断された局所進行結腸癌には，FOLFOX療法あるいはCAPEOX療法による術前化学療法を考慮すると記載されている．
2017年7月に行ったJapan Clinical Oncology Group（JCOG）大腸がんグループでのアンケート調査では，33施設中25施設（75.7％）において切除可能結腸癌に対する術前化学療法の経験があり，本邦においても局所進行が高度あるいは臨床的に切除困難な結腸癌に対して，術前化学療法が少なからず行われている．
切除可能結腸癌に対する術前化学療法について，これまでに報告されているkeyとなる大規模なコホート研究とランダム化試験を以下に示す．
コホート研究としてNational Cancer Data Base（NCDB）のプロペンシティ・スコア・マッチングの手法を用いた解析が米国とオランダから報告されている1)2)．米国からの報告では，2006年〜2014年にNCDBに登録された，遠隔転移がない，手術が施行されたcT3,cT4結腸癌のうち，術前あるいは術後補助化学療法が行われた27,575人を対象に，手術＋術後補助化学療法（AC）群（N=26,654,97％）と術前化学療法（NAC）＋手術群（N=921,3％）の治療成績を比較検討している．cT3,cT4aでは両群間に差はなかったが，cT4bにおいて手術＋AC群とNAC＋手術群の3年全生存割合は66％と74％で，NAC＋手術群で有意に良好であった（p=0.002）．プロペンシティ・スコア・マッチング後に両群間を比較しても，cT4bにおいてNAC＋手術群は手術＋AC群と比べて23％死亡リスクを低減させた（p=0.04）．また，切除断端陽性割合もNAC＋手術群において有意に低率であった．この報告ではNAC＋手術群が観察期間の後半に増えていることやアカデミックな施設に多いなどのバイアスがあることを踏まえて評価する必要があるが，特にcT4b結腸癌に対する術前化学療法の有効性が期待された．
また，ランダム化第Ⅱ相試験がフランスとデンマークから報告され，安全性と有効性が示された3)4)．フランスのPRODIGE 22試験では，切除可能なcT3/cT4 and/or cN2を対象に，手術＋ACを標準治療群（n=52），NAC（FOLFOX療法4コース）＋手術＋AC（FOLFOX療法8コース）を試験治療群（n=52）として比較検討された．試験治療群で予定された術前化学療法は96％で施行され，94％でR0切除がなされた．主要評価項目である組織学的奏効割合は試験治療群44％，標準治療群8％と期待したほどではなかったが，NACによる有害事象は許容範囲であり，周術期の合併症も両群で差はなかった．なお，この試験ではRAS野生型においてセツキシマブの上乗せ効果がないことも示された．
そして，待望のランダム化第Ⅲ相試験である英国のFOxTROT試験が2019年にASCOで報告された5)．切除可能なcT3/cT4を対象とし，標準治療群を手術＋AC（FOLFOX or CAPOX療法24週），試験治療群をNAC（FOLFOX or CAPOX療法6週）＋手術＋AC（FOLFOX or CAPOX療法18週）として計1,052例が登録され比較検討された．開始後150例のpilot studyで有望な報告がなされていたが6)，主要評価項目である2年目の再発・遺残割合は，標準治療群17.2％，NAC群13.6％（HR=0.75（0.55-1.04），p=0.08）とNAC群で良い傾向にあったが，統計学的には有意差を認めなかった．一方で，副次評価項目である根治切除割合，downstaging，周術期合併症割合，腫瘍縮小程度は，NAC群で有意に良好で，安全性に関しても術後合併症は標準治療群と比べて少ない傾向にあった．統計学的には立証できなかったが，切除可能な進行結腸癌に対する術前化学療法は有望な治療である可能性が示唆された．なお，この試験においてもRAS野生型においてパニツムマブの上乗せ効果がないことが示された．
その後追加報告されたサブグループ解析ではcT4における2年目の再発・遺残割合は標準治療群27.5％，NAC群18.6％，HR=0.65（0.38-1.12）であり，cT3よりも良い傾向を示した（cT3＜5 mm；HR=0.87（0.40-1.92），cT3≧5 mm；HR=0.79（0.48-1.31））．また長期成績でも癌関連死亡率で標準治療群15.0％，NAC群11.5％であり，NAC群で良好な傾向にあった（RR=0.71（95％CI 0.50-1.03），p=0.07）．
III．術前化学療法のリスク・ベネフィット
術前化学療法を行うベネフィットとしては，①化学療法のコンプライアンスが高く，より強い抗腫瘍効果が得られる可能性がある，②標準治療よりも2～4カ月早く微小転移に対する治療が行われる，③腫瘍縮小により手術の根治性が高まる可能性がある，④癌細胞の活動性を下げ，手術操作による術中癌細胞の散布転移（implantation）を抑制する可能性がある，⑤臓器温存手術が可能となりQOLの向上に寄与する可能性がある，⑥化学療法の効果判定が可能であり，術後補助化学療法の参考になる，などが挙げられ，①～④は生命予後延長に寄与するものである．
一方，リスクとしては，①手術時期が遅延する，②術前化学療法による有害事象が生じる可能性がある，③術前化学療法不応例では根治切除が不能となる可能性がある，④術前化学療法により周術期合併症が増加する可能性がある，⑤術前診断に基づくため本来であればStageⅡのため補助化学療法を必要としない対象にも化学療法を実施する（Overtreatment）可能性がある，などが挙げられる．
IV．切除可能結腸癌に対する術前化学療法の展望―JCOG2006試験
FOxTROT試験の結果を踏まえてJCOG大腸がんグループでは，進行結腸癌のうち対象を｢ハイリスク結腸癌｣に絞って強力な術前化学療法を行うことで，予後改善や手術侵襲軽減に有効性を示せる可能性が高いと考え，JCOG2006試験「切除可能な局所進行結腸癌に対する術前mFOLFOX6療法と術前FOLFOXIRI療法のランダム化第Ⅱ相試験」を計画した．その概要を紹介する．
「ハイリスク結腸癌｣の明確な定義はないが，StageⅢ結腸癌に対する術後補助化学療法の期間（6カ月vs 3カ月）を検証した本邦における大規模な多施設共同試験であるACHIEVE試験では，T4 and/or N2を「ハイリスク群｣と規定している．その集団に手術＋術後補助化学療法として標準治療である6カ月のオキサリプラチン併用療法（FOLFOX療法or CAPOX療法）を行っても，3年無病生存割合は66.5％（95％ CI：60.6-71.7％）と，予後不良であった7)．一方，結腸癌における術前StagingはCTで規定されるが，その正診割合は高くない8)9)．しかしながら，CT診断による術前Stageは病理学的Stageと必ずしも一致しないが，予後因子であるとも報告されている10)．実際にJCOG1006試験「大腸癌切除における適切な切除手順に関するランダム化比較試験」に登録された853例のうちcT4b and/or cN2-3：171例の3年無病生存割合は68.8％（95％ CI：61.1-75.3）であり，予後不良な対象集団であった．JCOG2006試験では，術前CT診断精度が高くないことを考慮し，潜在的なStageⅠ/Ⅱの混入を極力減らすため，cT4bN0とcT1-2N2-3を除外し，「cT4bN＋ or cT3-4aN2-3」を「ハイリスク結腸癌｣と定義し，試験対象とした．
また術前化学療法の至適投与期間に関して，切除不能進行・再発大腸癌に対する化学療法を参考にすると，腫瘍の最大縮小効果発現がFOLFOX療法はAPEC試験11)で5.9カ月（95％CI：5.6-7.6カ月），FOLFOXIRI療法はJACCRO CC-11試験12)で中央値22週（7-58週）と報告されており，FOxTROT試験で規定された術前FOLFOX療法3コースを6コース（3カ月）に延長することは有効性の点で有望である．また術後補助化学療法の適正期間（6カ月 vs. 3カ月）を検証した前述のACHIEVE試験の結果では，3カ月投与群は有意にGrade 3以上の有害事象の割合が低く，治療中断割合に関してもFOLFOX療法3カ月/6カ月で13％/29％であった13)．よって術前後に6コース（3カ月）毎に分けて化学療法を行うことで，治療コンプライアンスが高くなり，より強い抗腫瘍効果が期待できる．
治療レジメンに関して，FOLFOX療法は対象や投与コース数は異なるものの，結腸癌における術前化学療法として，第Ⅱ相試験3)4)，第Ⅲ相試験5)で有効性や安全性が報告されている．一方，FOLFOXIRI療法は切除不能進行・再発大腸癌に対する一次治療では，FOLFOX療法よりも高い有効性が報告されているが，有害事象の発現頻度も高く，術前化学療法としての報告は現時点で極めて少ない．術前化学療法としてFOLFOX療法とFOLFOXIRI療法のどちらがより有望であるかは，有効性と有害事象のバランスを踏まえて決定する必要があり，まず選択デザインのランダム化第Ⅱ相試験を計画した．この試験の結果を踏まえて，標準治療と術前化学療法を加えた試験治療を比較するランダム化第Ⅲ相試験に繋げていく予定である．
V．閉塞性大腸癌に対する術前化学療法
進行結腸癌では通過障害を認めることも多く，ストーマ造設あるいはステント治療により減圧した後に，術前化学療法が安全に行えるかどうかは重要な問題である．
閉塞性大腸癌に対してストーマ造設後に術前化学療法を施行した単アームの前向き研究が横浜のグループから報告されている14)．ストーマ造設後46例に術前化学療法としてFOLFOX療法が開始され，38例（82.6％）が予定の6コースを完遂している．経過中にDICを併発した1例を除いて45人（98％）にR0切除がなされ，術前化学療法中および周術期の有害事象に関しても許容され，安全に実施可能であるとしている．
一方，ステント留置後に術前化学療法を行うことに関しても11例と少数例であるが，術前CAPOX療法2コースを6例，術前FOLFOX療法3コースを5例に行い，安全に手術まで行われたとの報告がある15)．一方でステント留置の維持期間に関して68〜288日と報告されており，術前化学療法の完遂には十分とは言えない可能性もある16)．また，大腸癌治療ガイドラインでは，薬物療法の適応となる患者におけるステント治療は，薬物治療による腫瘍縮小や組織壊死による穿孔・穿通の可能性があるため，慎重に判断すべきであり行わないことを弱く推奨している．
VI．切除可能結腸癌に対する術前免疫療法
そのほか術前治療の候補として免疫チェックポイント阻害剤（Immune checkpoint inhibitor：ICI）がある．DNAミスマッチ修復機能に欠損がある腫瘍（deficient mismatch repair：dMMR）は高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を示し，ICIの効果が期待される．本邦におけるMSI-H大腸癌は切除不能で約2〜3％，切除可能で約6～7％と報告されている．現在，KEYNOTE-01617),164,177試験18)，CheckMate142試験19)の結果を受けて，抗PD-1抗体（ペムブロリズマブ，ニボルマブ），抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）が薬事承認されているが，dMMR/MSI-Hの切除不能進行再発大腸癌に限られている．
更に，術前治療としてのICIの有効性も報告されてきている．NICHE試験20)では切除可能なdMMR/pMMR大腸癌40例に対して術前にニボルマブ＋イピリムマブ（pMMRの7例には＋セレコキシマブ）を投与し，手術後結果的に規定を満たしていなかった症例を除外してdMMR大腸癌20例とpMMR大腸癌15例を解析している．dMMR大腸癌における組織学的奏効割合は20/20（100％）であり，pCRも12例（60％）に認めた．また，過去の報告では切除不能なpMMR大腸癌に対してICIはほとんど無効であったが，この試験ではpMMR大腸癌においても組織学的奏効割合は4/15（27％）で，pCRは2例（14％）と一定の効果を認めた．一方で，G3以上の手術合併症を8例（20％），縫合不全を4例（10％）に認め，手術の安全性には課題が残った．より大きな臨床試験で長期成績も併せて検証されれば，切除可能結腸癌に対する術前免疫療法は標準治療になる可能性があり，それらの結果を待ちたい．
VII．おわりに
結腸癌に対する術前化学療法は，cT4bを中心とした局所高度進行結腸癌に対して，手術侵襲軽減や予後改善に有効である可能性がある．ただし，対象・治療レジメン・投与期間など，今後解決すべき課題は多い．閉塞性大腸癌への対応や今後期待される術前免疫療法の新たな知見を加えて，本邦においてもエビデンスを構築していく必要がある．
利益相反：なし
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