日外会誌. 124(5): 410-415, 2023
特集
外科医によるこれからの癌薬物療法―最新知識と安全で効果的な遂行のコツ―
5．胆道・膵癌における薬物療法
|
山形大学医学部 外科学第一講座 元井 冬彦 , 菅原 秀一郎 |
胆道癌と膵癌はいずれも難治性悪性腫瘍であり，その治療成績は不良である．予後不良の共通する特徴として，①早期診断が困難, ②化学療法や放射線に低感受性, ③術後再発が高頻度, が挙げられる．いずれにおいても根治切除が治癒・長期生存の鍵を握るが，手術のみでの成績向上は困難である．一方で近年の化学療法の進歩や分子生物学的知見の蓄積，また治療戦略の転換により予後改善の兆しがある．化学療法に低感受性である両癌腫であるが，薬剤の開発とともに，手術と組み合わせた補助療法の進歩が治療成績向上に大きく貢献している．胆道癌では切除不能癌に対する標準レジメンが確立し，術後補助療法の有効性も証明された．分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤が日常診療に組み込まれており，今後もゲノム情報に基づく新規薬剤・併用療法が登場してくることが予想される．膵癌では，切除不能癌に対する多剤併用レジメンが標準治療として汎用される中，術前補助療法のエビデンスが示され，術後補助療法と合わせて周術期化学療法が広く普及しつつある．また治療奏効後のConversion手術も包含した集学的治療の中に外科が位置付けられる様な，治療戦略が確立して行くものと予想される．癌腫により異なる道筋ではあるが，難治癌克服に向けた進展が今後も期待されている．
キーワード
膵癌, 胆道癌, 術前化学療法, 術後補助療法, Conversion手術
I．はじめに
胆道癌と膵癌はいずれも難治性悪性腫瘍であり，その治療成績は不良である．予後不良の共通する特徴として，①早期診断が困難, ②化学療法や放射線に低感受性, ③術後再発が高頻度, が挙げられる．いずれにおいても根治切除が治癒・長期生存の鍵を握るが，手術のみでの成績向上は困難である．一方で近年の化学療法の進歩や分子生物学的知見の蓄積，また治療戦略の転換により予後改善の兆しがある．本稿では，難治癌の代表である胆道癌と膵癌について，化学療法の適応と意義を中心に共通点と相違点をあげつつ概説する．
II．胆道癌に対する薬物療法
胆道癌に対する標準薬物療法は長く確立しておらず，膵癌に対する標準化学療法に準じて，Gemcitabineがみなし標準として行われてきた．英国で行われたABC-02試験1)では，切除不能胆道癌患者におけるGemcitabine単剤に対してGemcitabine+Cisplatin併用療法（GC療法）の優越性が検証された．GC療法のハザード比は0.64で，無増悪生存期間（8カ月vs5カ月）, 病勢制御率（81％ vs 72％）とともに有意に良好であり，以降胆道癌に対する標準レジメンとなっている．本邦でも同様の設定で比較試験が行われて治療成績が再現されたため，本邦でも第一選択レジメン（Cisplatinが公知申請）として広く使用されている．同様の有効性を持つと考えられ，より使用し易いGemcitabine+Oxaliplatin併用療法（GEMOX療法）も欧米で汎用されるが，Gemcitabine単剤に対する優越性試験やGC療法に対する非劣勢試験が行われていないため，みなし標準に位置付けるべきである（Oxaliplatinは本邦では保険適応外）．本邦で消化器癌等に広く用いられる経口フッ化ピリミジン系薬剤, 特に後述する膵癌で汎用されるS1を用いたGemcitabine+S1併用療法（GS療法）を，標準治療GC療法と比較する非劣勢試験（FUGA-BT（JCOG1113）試験2)）が行われた．GS療法のハザード比は0.945で，全生存における非劣勢が検証された（p=0.046）．無増悪期間, 奏功率, 有害事象も両群に差がなく，GC療法より簡便に投与できるGS療法が標準レジメンとして使用されている．さらに，Gemictabine+Cisplatin+S1併用療法（GCS療法）のGC療法に対する優越性を検証する試験（KHBO1401-MITSUBA試験3)）では，GCS療法のハザード比0.79であり（P=0.079），無増悪生存期間（7.4カ月 vs 5.5カ月）, 奏功率（41.5％ vs 15.0％）とともに有意に良好であった．有害事象にも明らかな差がないことから，GCS療法も標準治療の選択肢に加わっている．特に全身状態が良好で，積極的に腫瘍縮小を目指す戦略ではGCS療法は有力な選択肢になる．
一次治療増悪後の二次治療としては，GC療法増悪後の患者を対象として行われたABC-06試験4)で，mFOLFOX療法が積極的症状緩和に対して，有意に全生存を延長しており，標準療法と位置付けられる（本邦では保険適応外）．また韓国で行われたNIFTY試験5)では，Liposomal irinotecan+5FU+leucovorin併用療法が，5FU+leucovorin療法より有意に無増悪生存期間を延長しており，有望な選択肢に挙げられる．
切除不能胆道癌に対する化学療法の開発と並行して，高頻度に再発する胆道癌に対する術後補助療法の開発も行われてきた．本邦で行われたBCAT試験6)では手術単独に比べ，Gemcitabine術後補助療法の生存利得は確認できなかった．英国で行われたBILCAP試験7)では，主要評価項目である全登録例（ITT解析）での全生存期間には統計学的有意差を認めなかったが（ハザード比0.81, p=0.097），適合集団による解析（Per protocol解析）や無再発生存期間でCapecitabine補助療法が有意に良好であったことから，欧米では標準治療と位置付けられている．その後本邦では，ASCOT試験8)でS1術後補助化学療法の有効性が検証され，全生存におけるS1群のハザード比は0.69（p=0.0080）であったことから，本邦の胆道癌術後補助化学療法の標準療法となった．一方後述する膵癌で確立しつつある術前補助療法は，胆道癌では開発途上にある．ASCOT試験8)による術後補助療法（S1）の有効性，KHBO1401-MITSUBA試験3)によるGCS療法の優越性の検証を踏まえ，現在GCS療法による術前化学療法の臨床試験（JCOG1920）が進行中であり，結果が期待される．
近年の遺伝子生物学的知見の蓄積から，胆道癌では遺伝子異常が多彩に存在することが明らかになっている．その中でも幾つかの異常は治療標的となり，臨床的効果も確認されている．FGFR阻害剤（Pemigatinib）は，FIGHT-202試験において切除不能胆道癌FGFR2遺伝子融合/再構成コホート107例に対して，奏効率35.5％,生存期間中央値21.1カ月と良好な治療成績を示した．本遺伝子異常は本邦胆道癌患者の数％に認められる．臓器横断的な治療薬としては，NTRK融合遺伝子陽性の固形癌に対するROS1/TRK阻害剤Entrectinibがある．陽性頻度は少ないものの，陽性例での奏効率は57.4％と報告されており，有効な治療選択肢である．免疫チェックポイント阻害剤としては，高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）に対するPembrolizumabも臓器横断的に使用可能である．胆道癌でも2～3％に認められ，標準治療後の治療選択肢として保険適応となっている．Durvalumabは標準治療GC療法への上乗せ効果が第Ⅲ相試験（TOPAZ-1試験9)）で確認され，本邦でも薬事承認された．今後の一次治療でどの様に位置づけられるか検討が必要である．本邦ではまだ保険適応となっていないが，IDH遺伝子変異に対するIDH阻害剤, BRAF変異に対するBRAF阻害剤+MEK阻害剤, HER2遺伝子増幅に対するHER2阻害剤, 免疫チェックポイント阻害剤など，海外で有効性が確認され，開発が進んでいるものも多い．2019年に保険適応となった遺伝子パネル検査により，これらのゲノム異常が検出されれば，治療標的として使用できる可能性がある．
III．膵癌に対する薬物療法
切除不能膵癌に対する標準治療はGemcitabine単剤であったが，ACCORD11/PRODIGE試験10), MPACT試験11)で，それぞれFOLFIRINOX療法, Gemcitabine+Nab-Paclitaxel（GnP）療法がGemcitabine単剤療法に優越し，標準治療として確立した．特にGnP療法は，国内治験での良好な成績と，高齢者や脆弱な患者でも比較的使用し易いことから，汎用されている．FOLFIRINOX療法は国内Ⅱ相試験で有害事象を高頻度に認めたため（発熱性好中球減少22.2％），Irinotecanを減量し5FUのbolus投与を省略したmodified FOLFIRINOX療法が開発され，原法と遜色ない効果と有害事象の低下（発熱性好中球減少8.7％）が確認されており，減量レジメンが普及している．両レジメンのランダム化比較試験の結果は示されていないが，両レジメンに加え5FUを経口薬に置き換えたS-IROX療法の3レジメンを比較するⅢ相試験（JCOG1611試験）が現在進行中であり，その結果が待たれるところである．
二次治療としては，二種類の上記標準レジメンを交差的に行う（FOLFIRINOX療法⇄GnP療法）ことが提案される．比較試験で明確なエビデンスが示されているものとしては，Gemcitabineを含むレジメン不応後の膵癌に対する5FU+Folinate Hydrate療法にNano-liposomal Irinotecan（Nal-IRI）を加えて行われたNAPOLI試験12)がある．NAl-IRIの上乗せによる有意な生存延長を認めたため，本邦でも薬事承認を得ている．BRCA変異を有する膵癌に対するプラチナ製剤（本邦ではFOLFIRINOX療法のみ保険適応）後の維持療法としてOlaparibがプラセボ対照に比較して有意な生存延長を認め，薬事承認を得ている．ただし，実臨床においては治療効果が持続していて有害事象が忍容可能であれば，治療レジメンが継続される場合も多いため，投与可能な状況はやや限定的であることが推察される．胆道癌同様，NTRK融合遺伝子陽性症例に対するEntrectinibやMSI-Highに対するPembrolizumabも臓器横断的に使用可能であるが，膵癌における対象は少なく限定的である．膵癌の主たる遺伝子異常は，Big4（KRAS, CDKN2A, TP53, SMAD4）であり，これら高頻度のドライバー遺伝子異常を直接標的とする治療が確立することが，以前から指摘されている通り治療成績向上の鍵である．本年になり，KRAS G12C変異（KRAS変異の1～2％程度）阻害薬（Sotorasib）の有効性が確認され13)，今後のブレークスルーが期待される．
膵癌の長期生存・治癒を得るために最も重要な治療介入は外科的切除であるが，一方で切除単独の5年生存率は10％に過ぎない．2000年代以降に術後補助化学療法のランダム化比較試験が積み重ねられた．CONKO-001試験14)では，Gemcitabine補助療法による根治切除後膵癌の5年生存率が20％であり，切除単独に比べ有意に生存利得があることが示された．その後試験で，（modified）FOLFIRINOX補助療法のGemcitabine補助療法に対する優越性が示され，PRODIGE 24–ACCORD24/ CCTG PA6試験15)でGemcitabine補助療法への上乗せ効果が確認されたCapecitabine+ Gemcitabine療法とともに，欧米での術後標準レジメンとなっている．本邦ではJASPAC-01試験16)で，S1がGemcitabineに優越性を示し根治切除後5年生存率44.1％（Gemcitabine群24.4％）であったことから，S1補助療法が標準治療となって現在に至っている．一方で，切除不能膵癌に対する標準レジメンの一つであるGnP療法は，術後補助療法の有効性を検証するAPACT試験17)で主要評価項目が事前に設定した目標値に到達しなかったため，標準治療とはみなされていない．
膵癌術後再発の多くは遠隔再発であり，手術時点で既に不顕性転移が成立していることが推察されることも多い．画像診断陰性の不顕性病変に対する治療戦略として，術前化学療法が検討されてきた．2019年に公表されたPrep-02/JSAP05試験18)19)は，技術的に切除可能な膵癌（切除可能性分類による，切除可能と門脈系静脈への浸潤を伴う切除可能境界）を対象としたランダム化比較試験であり，術前化学療法＋手術が手術先行（標準戦略）に対して，有意に死亡リスクを低下させることが報告された．この結果を受け，本邦の膵癌診療ガイドラインでは，切除可能膵癌に対して術前化学療法（GS療法）が提案されている．より進行した切除可能境界膵癌に対しては，韓国およびオランダより術前化学放射線療法＋手術の有効性が報告され，標準治療戦略として実施されている．しかし，切除可能境界膵癌に対する術前レジメンとして，多剤併用化学療法（FOLFIRINOX療法, GnP療法）も有力と考えられており，化学放射線療法か全身化学療法か（あるいは両者の逐次的併用か）の議論が続いている．
切除不能膵癌に対し，比較的奏功率が高い多剤併用レジメンが汎用される中で，奏効例もしばしば経験されており，奏効例に対する手術（Conversion Surgery）が試みられている．肝胆膵外科学会のプロジェクト研究20)から，病勢制御が6カ月以上継続していて可能な症例を選別して実施されているのが現状である．欧米においては，Total neoadjuvant therapy（TNT）という呼称が用いられており，本邦におけるConversion surgeryと欧米におけるTNT後の手術はほぼ同義で用いられている．数カ月間の多剤併用化学療法に加え，局所進行切除不能症例では放射線療法が併用される場合が多いが，報告により治療内容に差異がある．2022年4月より粒子線治療が切除不能膵癌に保険適応となっており，前治療としても検討されて行く可能性がある．いずれの治療で奏功したにせよ，非手術療法から手術を企図する基準に関しては定まったものがなく，画像効果判定や血清腫瘍マーカーの反応を見て外科医を含むキャンサートリートメントボードで適応が決定されているのが現状である．
IV．おわりに
胆道癌と膵癌の薬物療法を概説した．化学療法に低感受性である両癌腫であるが，薬剤の開発とともに，手術と組み合わせた補助療法の進歩が治療成績向上に大きく貢献している．胆道癌では既存化学療法に加え分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤が日常診療に組み込まれており，今後も新規薬剤・併用療法が登場してくることが予想される．膵癌では，術前補助療法が標準となり，治療奏効後のConversion手術も包含した集学的治療の中に外科が位置付けられる様な，治療戦略が確立して行くものと予想される．異なる道筋ではあるが，難治癌克服に向けた進展が期待されている．
利益相反
講演料など：大鵬薬品工業株式会社
奨学（奨励）寄附金：大鵬薬品工業株式会社，中外製薬株式会社，公益財団法人やまがた健康推進機構
文献
1) Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. : Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med, 362: 1273-1281, 2010.
2) Morizane C, Okusaka T, Mizusawa J, et al. : Combination gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin for advanced/recurrent biliary tract cancer: the FUGA-BT （JCOG1113） randomized phase Ⅲ clinical trial. Ann Oncol, 30: 1950-1958, 2019.
3) Ioka T, Kanai M, Kobayashi S, et al. : Randomized phase Ⅲ study of gemcitabine, cisplatin plus S-1 versus gemcitabine, cisplatin for advanced biliary tract cancer （KHBO1401- MITSUBA）. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 30: 102-110, 2023.
4) Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS, et al. : Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer （ABC-06）: a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol, 22: 690-701, 2021.
5) Yoo C, Kim KP, Jeong JH, et al. : Liposomal irinotecan plus fluorouracil and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin for metastatic biliary tract cancer after progression on gemcitabine plus cisplatin （NIFTY）: a multicentre, open-label, randomised, phase 2b study. Lancet Oncol, 22: 1560-1572, 2021.
6) Ebata T, Hirano S, Konishi M, et al. : Randomized clinical trial of adjuvant gemcitabine chemotherapy versus observation in resected bile duct cancer. Br J Surg, 105: 192-202, 2018.
7) Primrose JN, Fox RP, Palmer DH, et al. : Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer （BILCAP）: a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol, 20: 663-673, 2019.
8) Nakachi K, Ikeda M, Konishi M, et al. : Adjuvant S-1 compared with observation in resected biliary tract cancer （JCOG1202, ASCOT）: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet, 401: 195-203, 2023.
9) Oh D-Y, He AR, Qin S, et al. : Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid, 1（8）: 2022. https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015.
10) Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. : FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med, 364: 1817-1825, 2011.
11) Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. : Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med, 369: 1691-1703, 2013.
12) Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. : Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy （NAPOLI-1）: a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 387: 545-557, 2016.
13) Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. : Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med, 388: 33-43, 2023.
14) Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. : Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA, 310: 1473-1481, 2013.
15) Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. : FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med, 379: 2395-2406, 2018.
16) Uesaka K, Boku N, Fukutomi A, et al.: Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial （JASPAC 01）. Lancet, 388: 248-257, 2016.
17) Tempero MA, Pelzer U, O’Reilly EM, et al. : Adjuvant nab-Paclitaxel + Gemcitabine in Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Results From a Randomized, Open-Label, Phase Ⅲ Trial. J Clin Oncol, 2022 Dec 15:JCO2201134. doi: 10.1200/JCO.22.01134. Online ahead of print.
18) Motoi F, Kosuge T, Ueno H, et al. : Randomized phase Ⅱ/Ⅲ trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 versus upfront surgery for resectable pancreatic cancer （Prep-02/JSAP05）. Jpn J Clin Oncol, 49: 190-194, 2019.
19) Unno M, Motoi F, Matsuyama Y, et al. : Randomized phase Ⅱ/Ⅲ trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 versus upfront surgery for resectable pancreatic cancer （Prep-02/JSAP-05）. J Clin Oncol, 37 （4 suppl）: 189, 2019.
20) Satoi S, Yamaue H, Kato K, et al. : Role of adjuvant surgery for patients with initially unresectable pancreatic cancer with a long-term favorable response to non-surgical anti-cancer treatments: results of a project study for pancreatic surgery by the Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 20: 590-600, 2013.
PDFを閲覧するためには Adobe Reader が必要です。