日外会誌. 124(1): 44-49, 2023
特集
独自の進歩を見せる日本の甲状腺癌治療学
7．局所進行甲状腺癌への取り組み
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淡海医療センター 頭頸部甲状腺外科センター 森谷 季吉 |
甲状腺は気管喉頭移行部に位置し，反回神経を含む気道や食道と接する．このため甲状腺癌によるこれら周囲臓器への浸潤（隣接臓器浸潤）が進行すると，発声・呼吸・嚥下などに影響を与え，予後のみでなくQOLを低下させる．癌の浸潤は気道や食道の外側から始まり内方（内腔）に進展すること，また分化癌では進行が緩徐なことから，浸潤が表層に留まった状態（表層浸潤）で発見されるものが多い．逆に，進行が緩徐なため症状に乏しく，症状を自覚した時点で複数臓器に浸潤が及ぶものもあり，切除不能とされるケースも散見される．主な浸潤部位は気道・食道であり，分化癌の気道浸潤は6％，内腔に達する浸潤は1％程に認める．治療は表層浸潤に対しては，気管シェービングや反回神経部分切除などの機能温存手術が，内腔浸潤に対しては，内腔を含む完全切除および再建術の方針を取られることが多い．日本の甲状腺外科は，欧米の分化癌に対する甲状腺全摘といった画一的な治療とは違い，機能温存を重視した独自の発展を遂げてきた．これらは局所進行癌の治療についても当てはまる．症例数が少なく，多くは単施設からの後ろ向き研究のためエビデンスレベルは低いとされるが，反回神経浸潤の神経切断例に対する即時再建，反回神経切断例に対する二期的な音声改善手術は，本邦からの発信が多く，世界中で広く行われている．本邦の内分泌外科医や頭頸部外科医の治療への取り組みや成果について報告する．
キーワード
甲状腺分化癌, 局所進行癌, 表層浸潤, 内腔浸潤, 機能温存手術
I．はじめに
甲状腺分化癌の10年生存率は90％以上と予後良好であるが，局所や領域再発を5～20％に，遠隔転移も10～15％に発症するとされ，比較的再発リスクの高い癌である．複数の予後因子が報告されているが，その中でも腺外浸潤や高悪性度の組織型は，局所や遠隔再発をきたしやすい．また年齢も予後因子として重要であり，腫瘍の進展範囲が同程度なら，高齢者ほど予後不良なユニークな癌である．死因の多くは遠隔転移であるが，局所制御不能（気道出血や窒息など）も死因に占める割合は多い．予後因子の中で，とりわけ腺外浸潤は重要である．甲状腺は頸部の正中部に位置し，気管，喉頭，反回神経や食道と接している．このためこれら隣接臓器浸潤は，発声・呼吸・嚥下などに影響を与え，予後のみでなくQOLを低下させる．局所進行甲状腺癌に対する，日本の内分泌外科医や頭頸部外科医の治療への取り組みや成果について報告する．
II．局所進行癌の進展様式
食道癌や喉頭癌が粘膜に発生し周囲に広がるのに対し，甲状腺癌による臓器への浸潤は，気道・食道の外側から始まり内腔に進展する．分化癌では腫瘍の進行は緩徐であるため，表層浸潤で発見されるものも多い．また頭頸部扁平上皮癌と比べると切除マージンを小さくできるため，表層浸潤では機能温存を目指した手術の選択が可能である．逆に，進行が緩徐なため症状に乏しく，症状を自覚した時点で既に複数臓器に浸潤が及ぶものもあり，切除不能とされるケースも散見される．浸潤を受けやすい臓器は，反回神経を含む気道や食道で，腫瘍の進展と共に喉頭や咽頭，頸動脈や椎骨動脈の大血管，椎前へ浸潤が及ぶ．気管・食道への浸潤は，甲状腺癌の直接浸潤の他に転移リンパ節による浸潤も多い．また気道や食道浸潤例では，複数の臓器に浸潤が及ぶものも多い．
III．浸潤部切除の適応と方法
気道・食道浸潤に対する切除は，浸潤が内腔に及ぶ場合は完全切除が推奨される．しかし，表層浸潤では，内腔を含む完全切除を推奨する立場と，腫瘍のみを切除（気管浸潤ではシェービング，食道浸潤では食道筋層切除）する臓器温存手術を推奨する立場がある．表層浸潤に対する機能温存手術を推奨する立場は，補助療法として放射性ヨウ素治療や外照射を追加することで局所制御率が良好であったことから，腫瘍の微小残存を容認するものも多い．しかし，どちらの立場が有効であるかは，単施設からの後ろ向き研究で症例数も少ないため，コンセンサスは得られていない．
2015年に改訂された米国甲状腺学会による分化癌に関するガイドラインでは，気道・食道浸潤に対する手術適応は腫瘍の切除と術後機能のバランスを考慮する必要があるとし，具体的な治療は示されなかった．隣接臓器浸潤に対する手術は，腫瘍の浸潤の程度や範囲により切除範囲が変わり，それに伴い術後機能も大きく変化する．分化癌の局所進行例に対する切除の可否を含む術式の決定は，手術侵襲とその合併症，術後のQOL，予想される予後などから，症例ごとに判断する必要がある1)．
IV．局所進行癌の予後
2017年にAJCC/TNM分類が第8版に更新され，甲状腺分化癌のステージ分類が大きく変更された2)．局所進行癌に影響を与える変更点は，年齢のカットオフの変更（45歳から55歳）と，Stage ⅣAおよびⅣBが，StageⅢ，ⅣAにダウンステージされたことである．これらの変更にともない予想生存率（10年生存）がStage別に設定された．55歳未満の若年者は，遠隔転移がなければＴ・Ｎ因子に関係なく全てStageⅠに分類される．局所進行癌患者を，第8版の変更に準じて分類すると，それぞれの予測生存率は，若年者（55歳未満）の遠隔転移のない局所進行癌（Stage Ⅰ）が98～100％，StageⅢ（55歳以上の遠隔転移のない気道・食道，反回神経浸潤）が60～70％，StageⅣA（55歳以上の遠隔転移のない頸動脈などの頸部・縦郭の大血管，椎前浸潤）が50％未満となる．自験の局所進行癌（隣接臓器浸潤のみ）183名を用いた検討3)では，StageⅠ（若年者の進行癌例），StageⅢ，StageⅣAの10年生存率は，それぞれ95.6％，80.6％，48.5％と，StageⅢで予想生存率よりも良好であったが，TNM分類第8版と概ね一致した．これらの結果は，若年者であれば局所進行癌であってもほとんどの患者で長期生存が期待できること，また高齢者で頸動脈浸潤など局所病変が非常に進行した状態であっても，約半数の患者に長期予後が期待できることを意味し，手術を含む治療の選択にはQOLへの配慮が重要であることを示している．
V．局所進行癌の手術療法
反回神経（RLN）浸潤
RLNに浸潤が及ぶと声帯麻痺を生じる．一側麻痺では嗄声を，両側麻痺では声門狭窄による呼吸困難が出現する．しかしRLN浸潤があっても，約半数は声帯麻痺を認めなかったとの報告もあり，声帯麻痺のないRLN浸潤を術前に診断することは困難である．このような患者では，術中にRLN浸潤の程度に応じた対応が要求される．また他の臓器浸潤と比較してRLNのみの浸潤の予後は良好であったと報告されており3)4)，RLN浸潤への対応はQOLの面からも重要である．甲状腺腫瘍診療ガイドライン21085)には，RLN浸潤に対して，二つのクリニカルクエスチョン（CQ）が設定された．RLN浸潤例に神経合併切除は推奨されるか？とRLN合併切除例でRLN再建は推奨されるか？である．これらのCQに対して，術前からRLN麻痺の症状や所見を認める場合には神経合併切除を行うことを推奨し，術前にRLN麻痺の症状や所見を認めない場合には癌を遺残させないように神経から鋭的に剥離し，神経を温存することを推奨している．また切断されたRLNは同時に再建することを推奨している．これらはエビデンスの質は低いが，作成委員会内でコンセンサスが得られ，行うことを強く推奨している．以前よりRLNは再建しても声帯可動は出ないが，声帯が正中位で固定し，声帯筋の萎縮が予防されることから，音声の改善が期待できることがわかっていた．そのことを頸神経ワナと反回神経の吻合を含む反回神経再建と術後の音声改善で報告したMiyauchiらの功績は大きい6)7)．術前麻痺のないRLN浸潤に対する，鋭的剥離による反回神経の温存手術についても，局所再発が少なく，多くの症例で声帯可動も保たれたとしたKiharaら8)やMoritaniら9)の報告があり，その有効性が示されている．一方，反回神経切断のみの患者の多くは，時間経過とともに声帯筋の萎縮が進行し，嗄声が増強することが多い．これらに対する音声手術として，Issikiら10)が考案した甲状軟骨形成術は，即時的な音声改善が可能で，世界中で広く行われている．
気道や食道浸潤
気道・食道は呼吸や発声，嚥下に関わる重要臓器である．これら臓器への浸潤が進むと，気道狭窄や嚥下障害などが生じ生命を脅かす．これら浸潤に対する外科治療の役割は大きい．しかしながらRLN浸潤と同様に，気道・食道浸潤に対する治療もコンセンサスは得られるものの，後ろ向き研究のみのためエビデンスは低い．甲状腺腫瘍診療ガイドライン20186)には，気管浸潤に対して二つのCQが設定された．気管浸潤例に対して気管合併切除は推奨されるか？と気管内腔に達する明らかな浸潤に対して，気管部分切除術（楔状切除や窓状切除）よりも気管管状切除・再建が推奨されるか？である．気管浸潤の頻度は，甲状腺分化癌全体の約6％に，内腔浸潤は1％ 程度に認め，内腔浸潤例は表層浸潤例よりも予後不良である．気管表層浸潤に対する治療は，浸潤部位の軟骨膜や軟骨を合併切除し，気管の管腔構造を温存するシェービングが行われることが多い．これらの多くは肉眼的に腫瘍の残存がなければ，顕微鏡的な微小な残存は許容される．Itoら11)は乳頭癌の気管微小浸潤に対してシェービングを行い，肉眼的な治癒切除と顕微鏡的な治癒切除の間に乖離があったが，切除部の再発は低率であったと報告している．同様にシェービングを推奨する報告では，局所再発が少なく予後が良好であったことを根拠としている12)．一方，内腔浸潤に対しては，浸潤部の完全切除が必要である．気管部分切除（楔状切除や窓状切除）と管状切除の二つの術式があるが，術式の推奨はない．気管再建までを含め，それぞれの術式には長・短所がある．気管部分切除では，切除部を縫縮すると気管の変形が生じるため，多くは気管孔を作成した後に，2期的閉鎖が行われる．気管孔閉鎖までに時間を要するが，気管内腔浸潤を有するものはRLNや喉頭，食道など複数臓器浸潤を合併するものも多く，一旦気管孔を作成することでRLN麻痺や嚥下状態の把握およびリハビリなどが可能である．また気管孔の形状は経時的に変化するため，形状変化に併せた気管形成が可能となる．しかし，周径の1/2を超える気管欠損では閉鎖が困難なものも多い13)14)．管状切除では，切除後に残存気管の端々吻合を行うため，吻合部再発は少なく，1期的な閉鎖が可能である．端々吻合の手術合併症として縫合不全が危惧されるが，その頻度は0～10％と報告されている15)16)．しかし，欠損部が大きくなるにつれ縫合不全のリスクが高まり，長期間の頸部固定（頸部前屈位）も必要となる．患者の疾患状況（腫瘍の進展，併存疾患や耐術能）と医療チームの技量により手術適応や術式を選択されているのが現状である．
甲状腺は気管喉頭移行部に位置するため，腫瘍浸潤が背側や上方進展すると咽頭や食道，喉頭浸潤をきたす．さらに進行すると椎前筋，頸動脈や椎骨動脈など大血管へ浸潤が及ぶ．浸潤に対する切除の考え方は，RLNや気管浸潤と同様で，浸潤が表層に留まる場合，咽頭や食道では筋層切除を，喉頭ではシェービングや喉頭枠組み切除を，大血管では外膜切除が選択される．一方，深部（内腔）に浸潤が広がる場合には，食道再建や喉頭部分切除（浸潤が広範であれば喉頭全摘），頸動脈再建などの対処が必要となる．複数臓器浸潤の場合，切除不能とされることも多い．
VI．副咽頭転移や縦隔リンパ節転移
副咽頭間隙は舌骨大角から頭蓋底に至る逆ピラミッド型のスペースである．内側は咽頭収縮筋，外側は内外翼突筋・耳下腺深葉，後方には頸椎や椎前筋で囲まれている（頭蓋底を底辺とした咽頭，頸椎，下顎で囲まれたスペース）．この狭い間隙の後部に，内頸動・静脈，下部脳神経や交感神経幹が密集し，転移性腫瘍は後部に発生しやすい．甲状腺癌の副咽頭転移の多くは再発例であるが，甲状腺上極から直接副咽頭と交通するリンパ流が20％程度に存在するため，初発例でも頻度は低いが転移が生じる．副咽頭は解剖学的位置より，腫瘍が大きくなるまで症状を呈さないため，発見された時点で下部脳神経や血管浸潤が疑われるものも多い．また下顎が障壁となり術野を確保しにくいことから，切除不能とされやすい．副咽頭へのアプローチは，経頸部や下顎骨離断，経口腔法がある．頸部アプローチによる摘出の報告が多いが，どのアプローチ法も主要器官との位置関係の把握と，術野確保が重要である．また浸潤や摘出による下部脳神経の損傷も起こりやすいため，術後の咽頭腫脹による上気道閉塞や嚥下障害に注意を要する17)．
分化癌の縦隔郭清に関する報告は，頸部アプローチで摘出可能な頸部正中部郭清に連続した腕頭動静脈までの報告が大半を占め，胸骨切開を要する縦隔郭清の報告は少ない．甲状腺からのリンパ流は上甲状腺動脈に沿った頸部上外側へのリンパ流，下甲状腺動脈に沿った頸部下外側へのリンパ流，また頸部正中では甲状腺中央下面や反回神経に沿ったリンパ流があり，それらの交通は密である．これらリンパ流の交通を考えると，上縦隔は甲状腺癌の転移好発部位といえる．特に，反回神経に沿った気管周囲の転移が多い．気管前領域や傍食道領域，特に対側頸部を含む外側領域のリンパ節転移が縦隔転移の危険因子とされる．胸骨切開による縦隔アプローチ法には，胸骨切開（L，逆L，逆T，ジグザク，縦切開）や胸鎖関節・胸骨柄部分切除がある．いずれも広い視野とワーキングスペースを確保すること，愛護的に臓器を取り扱うことが重要である．自験の胸骨切開を要する縦隔郭清（58名）後の10年生存率は60％と長期予後が期待できること18)，また岩崎ら19)も手術により予後延長が期待される症例については，積極的に手術すべきと報告しており，分化癌の上縦隔転移は，現時点では手術が第一選択と考えられる．
VII．おわりに
予後良好とされる甲状腺分化癌のなかで，局所進行癌は再発や転移が多く，また切除後も機能障害が残るものも多い．欧米の分化癌に対する甲状腺全摘といった画一的な治療とは違い，日本の甲状腺外科は機能温存を重視した独自の発展を遂げてきた．これらは局所進行癌にも当てはまる．現時点で局所進行甲状腺分化癌の治療の第一選択は手術療法であり，今後も変わりはないと思われる．新たな治療として，2014年に分子標的薬の使用が可能となり，がんゲノム医療の適応も進んできた．放射線治療機器の進歩も目覚ましく，局所進行癌に対するこれらの治療成績も少しずつ報告されている．手術，薬物療法，放射線治療のそれぞれの進歩やそれらを組み合わせることにより，局所進行癌の機能の温存と共に予後改善を期待したい．
利益相反：なし
文献
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