日外会誌. 124(1): 25-31, 2023
特集
独自の進歩を見せる日本の甲状腺癌治療学
4．甲状腺濾胞性腫瘍および境界病変の取り扱い
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伊藤病院 外科 杉野 公則 , 伊藤 公一 |
多くの甲状腺悪性腫瘍の診断は，超音波検査をはじめとする画像検査や穿刺吸引細胞診で手術前に診断がつき，推定される組織型により治療方針が決定される．しかし，濾胞癌は構造異型で診断されることから，上記の検査では術前に診断をつけることは困難である．臨床の場では，超音波検査や細胞診所見を駆使して，見逃さない様に努めているが，疑われた場合には診断的腺葉切除術が行われる．海外では細胞診検査で良・悪性鑑別困難であった場合，細胞診検体を用いて遺伝子変異を検索することで，診断的甲状腺切除を減らすことができると報告されている．しかし，濾胞癌を特異的に診断することは難しい．濾胞癌の予後は概して良好であるが，遠隔転移を起こすと予後不良となる場合がある．予後因子のなかで，年齢，腫瘍径，組織学的所見が重要とされている．一方，2017年にWHOから提唱された第4版の組織分類では，被包性濾胞性腫瘍のうち，良性と悪性の中間もしくは境界病変に相当する新たな疾患概念が提起された．これらの疾患の予後や取り扱いはまだ十分に解明されているとは言えず，術後も定期的な経過観察は必要となる．
キーワード
甲状腺濾胞性腫瘍, 甲状腺濾胞癌, 境界病変
I．はじめに
甲状腺結節に対する質的診断には超音波検査や穿刺吸引細胞診が有用である．これらの検査で，多くの甲状腺結節の良悪性の鑑別診断が相応の精度で可能である．甲状腺癌は組織学的に乳頭癌，濾胞癌，髄様癌，未分化癌の4種に大きく分けられる．組織型によって生物学的悪性度や特性は大きく異なるが，その中で濾胞癌は概ね予後は良好であるものの，先の検査で確実な術前診断を得られることが困難である．欧米では細胞診検体を用いた遺伝子検査が臨床でも導入され，診断的甲状腺切除術を減らす試みがなされている．現状では手術を考える場合には，濾胞癌の予後因子などを勘案して適応を考慮する必要がある．また，近年，被包性濾胞性腫瘍に良性と悪性の中間intermediate malignancyもしくは境界病変 borderline lesionに相当する新たな疾患概念が提起されたが，臨床的な取り扱いは不明な点が多い．本稿では濾胞性腫瘍の診断の実際と展望，さらに濾胞癌の予後や予後因子，さらに境界病変について概説する．
II．甲状腺濾胞性腫瘍について
1）診断
①既存の検査方法での診断
濾胞性腫瘍とは濾胞癌と濾胞腺腫をあわせた呼称である．濾胞癌は構造異型で診断されるため，術前診断は難しい．超音波検査上，乳頭癌や未分化癌，悪性リンパ腫などでは，特異性の高い所見を示すが，濾胞性腫瘍の超音波像においては濾胞腺腫と濾胞癌，あるいは腺腫様甲状腺腫との鑑別も困難である．B-modeだけでなく，カラードプラ，エラストグラフィといったモダリティの併用による診断精度の向上も示唆されているが，実臨床での濾胞癌の鑑別診断における超音波診断は十分な精度とはいえず，除外診断としての役柄が強い．報告では超音波における濾胞腺腫と濾胞癌の所見の違いは，均質な内部エコーや内部血流の分布では差はないが，濾胞癌では内部エコーレベルが低く，嚢胞形成が少ないとされている1)．また，超音波所見で，比較的わかりやすい“多発性”や“嚢胞変性像”は癌や腺腫などの腫瘍性疾患より過形成（腺腫様甲状腺腫）により多く認められる．以前の検討であるが，当院で手術を行った甲状腺疾患3,333例のうち，術前検査において明らかな悪性所見を認めなかった結節性甲状腺腫手術症例737例について超音波所見と細胞診所見で濾胞癌の頻度を比べた2)．術前超音波検査所見を組織診断別に示した（表1-A, B）．過形成病変では多発性で，嚢胞変性をきたしている場合が多かったが，濾胞癌においても同様な所見を認めた症例も少なくない．超音波検査と細胞診検査を組み合わせた時の濾胞癌の頻度を比べた（表1-C）．ともに過形成（良性）と判断したもののなかに5％程度の濾胞癌を認め，ともに過形成ではないと診断した症例の80％以上が濾胞性腫瘍であった．残念ながら濾胞癌の診断率は高くなく，ともに過形成であると診断した場合でも5％弱は濾胞癌が含まれていた．これらは手術症例での検討であり，バイアスがかかっていることは否めない．最近，Hirokawaら3)は，超音波所見，細胞診所見，腫瘍径などの臨床的パラメータを組み合わせることで，悪性のリスクが推測され，不要な診断的切除が減らせると報告している．現状では腺腫を含めた濾胞性腫瘍を過形成と鑑別するように努めることが望ましく，組織診断で腺腫であったとしても，それは目的をほぼ達したものと考えている．日常臨床の中で，もっとも一般的な検査を用いて手術適応を決めるなかで限界と可能性を知る必要はある．検査所見とともに次にのべる濾胞癌の予後，臨床的予後因子も勘案したうえで，手術適応を決めることが望ましい．
②分子検査
海外では細胞診検体を用いた遺伝子変異解析，免疫組織化学，蛍光in situハイブリダイゼーションがなされている．細胞診の結果，良・悪性鑑別困難（ベセスダ分類でAUS/FLUSおよびFN/SFN）と判定された検体に対して，分子検査を併施することで診断を目的とする手術を減らすことができると報告されている．この10年間に検査キットの改良がなされ，当初は少数の変異遺伝子パネルを用いていたが，最近では多くの変異遺伝子や融合遺伝子を捉えることが可能になった．
ターゲットとして用いられるmolecular markerはキットにより様々で，甲状腺癌に関連する遺伝子の変異や発現（BRAFV600E
，RASなどの変異，RET-PTC，PAX8-PPARγの再配列）や，galectin-3のimmunocytochemistry，さらにはマイクロRNAの発現を解析することで鑑別するものである．現在，海外で使用され，成績が発表されている検査キットはThyroseqⓇ（Sonic Healthcare社，米国），Afirma GSCⓇ，Gene Sequencing Classifier（Veracyte社，米国），ThyrGeNEXTⓇおよびThyraMIRⓇ（Interpace Diagnostics社，米国），RosettaGX RevealⓇ（Rosetta Genomics社，イスラエル）である．どの検査キットも信頼性の高い結果を示している一方で，確実な検査キットはいまだ存在しない．ThyroseqⓇやAfirma GSCⓇの報告が多く，これらの診断能力の優位性が指摘されている4)
5)．ThyroseqⓇ ver3.を用いた前向き研究6)では良・悪性鑑別困難な細胞診検体に対し，認められる遺伝子変異の悪性腫瘍への関連性の強さによりスコア化し，感度94％，特異度82％と良好な結果が得られたとしている．しかし，細胞診検体の遺伝子検査をもってしても濾胞癌を特異的に診断することは難しい．濾胞性腫瘍はRAS遺伝子異常が認められることが多いが，濾胞癌に特有な遺伝子変異ではなく，濾胞腺腫や後にのべる境界病変でも認められるためである．
日本では，このような分子診断キットは導入されていないが，上記のように検査所見などを総合的に勘案して，診断的手術を行っている．本邦では分子診断キットの臨床導入を求める声は多くない．それは，現行の診療指針に満足せず，診断的手術の数が過剰と考えている外科医が日本では未だ少数派なのかもしれない．
2）濾胞癌の予後および予後因子
濾胞癌と乳頭癌は，しばしば，まとめて分化癌と称され，検討されることが多い．しかし，両者は生物学的な振る舞いが異なり，濾胞癌では遠隔転移を起こしやすいため予後も乳頭癌より悪い．上述のように遠隔転移がない限り，術前に濾胞癌と診断をすることは困難である．通常は診断的腺葉切除がなされ，病理検査で最終診断がなされる．予後因子を勘案したうえで追加治療を考慮する．乳頭癌と異なり，リンパ節転移は少ないため，画像上，リンパ節転移が疑われない場合には頸部リンパ節郭清を追加する必要はない．追加治療として考えられるのは，補完全摘術および放射性ヨウ素内用療法（RAI治療）である．残存葉に明らかな結節病変や機能性疾患の併存がないにもかかわらず，術後にサイログロブリン値が十分に低下していない場合には，癌組織の残存が疑われる．手術直後にサイログロブリン値が一旦は低下しても，再発（遠隔転移）を認めるため，その危険性を有している場合には積極的な治療を考慮する．遠隔転移を認めた場合には，甲状腺全摘（補完全摘）後にRAI治療を行うことがゴールデンスタンダードである．当院で同治療した濾胞癌遠隔転移例106例（分子標的薬治療が導入される前）についての検討では7)遠隔転移発見時からの5年，10年，15年生存率はそれぞれ82.2％，63.8％，23.9％であり，長期予後は必ずしも楽観的でない．そのために予後因子，特に遠隔転移の危険因子の解析は臨床上，重要である．遠隔転移に関する因子として原発腫瘍径，年齢，病理組織所見が報告されている8)
9)．濾胞癌の病理組織分類については，かつては浸潤程度に応じて微少浸潤型と広範浸潤型に大別されていたが，2017年にWHOから提唱された第4版の分類10)では，被膜浸潤のみのものを微少浸潤型とし，血管浸潤を有するものは被包性血管浸潤型に新規に規定され，旧来通りの広汎浸潤型を加え，三つに分類された．旧来の分類では広汎浸潤型に比べ，微少浸潤型の後は良好と言われていた．新分類での微少浸潤型も予後は極めて良好であるとされている．一方で，被包性血管浸潤型は血管浸潤の程度により予後が異なるとされている．血管浸潤が広汎な例（4カ所以上）は限局的な例（3カ所以下）に比べ予後不良とされている11)
12)．しかし，現状では，この点について，多くの臨床研究がなされたわけではない．術前遠隔転移のない被包性血管浸潤型濾胞癌を用いた当院での検討13)では，無再発生存率に関する多変量解析では血管浸潤箇所の多寡と年齢が有意な予後因子であった（表2-A）．血管浸潤箇所のカットオフ値は2であった．年齢と血管浸潤箇所数を組み合わせて4群にわけて無再発生存率を比較すると（表2-B），55歳以上で血管浸潤箇所が2カ所以上の症例では10年無再発生存率は66.4％と有意に無再発生存率は低かった．血管浸潤の多寡と予後については十分なエビデンスが存在するとは言えず，さらなる検討が必要である．一方，広汎浸潤型では遠隔転移が高率であるが，やはり血管浸潤の多寡は予後に関与しているとの報告14)もあるが，いまだ十分に検討されているとは言えず，現状では広汎浸潤型に対しては補完全摘，RAI治療を行っておくことが望ましい．一方で，このような予後不良因子を有する症例に積極的に補完全摘を行っておくことで予後の改善を期待できるか否かは現状では明らかでない．当院では年齢を重視し，2000年以降，腺葉切除後に判明した微少浸潤型濾胞癌（旧分類）症例において手術時年齢が40歳以上に限って補完全摘を行ってきた．1989年から2012年の間に初回手術が腺葉切除であった微少浸潤型濾胞癌（旧分類）324例を検討した15)．補完全摘を行った症例は101例，補完全摘を行わなかった症例は223例であった．血管浸潤は264例（81％）に認めた．経過観察中に遠隔転移は39例に認め，原病死は7例であった．年齢別にわけて補完全摘の有無の疾患特異的生存率を比較したが，ともに有意な差は認められなかった（図1）．補完全摘が微少浸潤型濾胞癌，特に45歳以上の症例において統計学的に予後の改善に寄与することを証明できなかったが，原病死例が皆無であったことは特記すべき点であると考えている．この検討では年齢のみに着目し，血管浸潤の有無や多寡では検討していない．現状でも血管浸潤の多い症例に補完全摘が予後改善につながるかは不明である．再発に対するRAI治療が必ずしも全例に効果的とはいえないが，遠隔転移の危険を有する症例には補完全摘（アブレーション）を併施することで早期の対応が可能である．また，RAI治療抵抗性，進行性，再発症例には薬物療法が適応となる．
III．境界病変について
良悪性の判断の基準は，被膜浸潤，血管浸潤の所見や乳頭癌にみられる特徴的な核所見で行われてきた．時に，これらは診断医の判断が割れてしまう場合があったため，2017年にWHOから提唱された第4版の組織分類では，被包性濾胞性腫瘍のうち，良性と悪性の中間もしくは境界病変に相当する新たな疾患概念が提唱された．この概念に含まれるのは“乳頭癌様核を有する非浸潤性甲状腺濾胞性腫瘍noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features（NIFTP）”と“悪性度不明uncertain malignant potential（UMP）”と総称される分化型濾胞上皮腫瘍の一群である．UMPのなかで乳頭癌の核所見の疑わしい時に“well-differentiated tumor of uncertain malignant potential（WDT-UMP）”，疑わしくない場合に“follicular tumor of uncertain malignant potential（FT-UMP）”と分類された．また，本年度改訂予定のWHO分類では硝子化索状腫瘍（hyalinizing trabecular tumor）も境界領域腫瘍に分類される予定16)である．各腫瘍の特徴を表3に示した．NIFTPは核所見から濾胞型乳頭癌として診断されている場合が多く，欧米では乳頭癌と診断された症例の20％程度と報告されているが，本邦を含むアジアからの報告では1％前後と極めて少ない．この差違は十分に説明されていない．これらの境界病変の予後は極めて良好とされているが，再発，転移が皆無というわけでなく，十分な検討がなされているとはいえない．UMPは高分化な被包されている濾胞構造をもった腫瘍であるが，被膜浸潤については疑問が残る所見を有するとされているが，検体については十分な検査（exhaustive examination）を要した後に診断をすべきである．これらの境界病変に対する臨床側の取り扱いについては不明な点が多い．Pianaらは被膜を有する濾胞性腫瘍1,009例のうち5例のWDT-UMP，6例のFT-UMPを認め，平均12年の経過観察で原病死例はいなかったと報告している17)．最近，Itoらは自施設でのFT-UMP症例339例のうち，5例に遠隔転移を認めたと報告18)している．Hysekらは，51例のFT-UMPのうち8例にTERT promoterの変異を認め，そのうち3例に遠隔再発がおこり，43例のTERT promoter wild typeでは再発例はいなかったことを報告している19)．FT-UMP術後は定期的な経過観察がすすめられる．
日本における取り扱いは，国際基準を参考にしつつ構築されてきたが，上記の境界病変は実臨床の状況を鑑みて，現段階では正式には採用されていない18)．概念や取り扱いが浸透しつつあるため，近い将来には正式に採用されることと思われる．
IV．おわりに
多くの甲状腺癌の予後は良好である．そのなかで術前診断が難しい濾胞癌の存在から，診断的甲状腺切除が行われている．海外ではすでに細胞診検体を用いた遺伝子検査により，診断的甲状腺切除を減らすべく，エビデンスが構築されてきている．しかし，濾胞癌を確実に術前に診断することは難しい．さらに，病理診断においても良・悪性の境界とされる疾患が提唱された．これらは今後，この疾患群の診断が増加することが予想され，臨床側の対応も構築しておくことが望まれる．
利益相反：なし
文献
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