日外会誌. 126(3): 261-266, 2025
特集
進行胃癌治療の現状
6．胃癌補助療法
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東京科学大学 消化管外科 徳永 正則 , 塚原 啓司 , 奥野 圭祐 , 谷岡 利朗 , 滋野 高史 , 小郷 泰一 , 川田 研郎 , 藤原 尚志 , 絹笠 祐介 |
切除可能な局所進行胃癌に対する治療の中心が外科手術であることに異論の余地はない．さらなる治療成績向上を目指して，拡大手術の意義を検証することを目的とした複数の臨床試験が行われてきたが，予防的大動脈周囲リンパ節郭清，体上部進行胃癌に対する脾摘，大網網嚢切除などの有効性を示すことはできなかった．一方で，周術期化学療法の有効性は複数の試験で検証されており，本邦においては，ACTS-GC試験の結果，局所進行胃癌に対する標準治療はD2リンパ節郭清を伴う胃切除＋術後1年間のS-1療法となった．
欧州においては，術前補助化学療法が周術期化学療法開発の中心であり，ACTS-GC試験とほぼ同時期に行われたMAGIC試験の結果，ECF療法を用いた術前+術後補助化学療法が標準治療となった．現在はFLOT4試験の結果をうけ，周術期レジメンとしてFLOT療法が広く用いられている．
本邦においても，治療開発は術後補助化学療法から術前補助化学療法にシフトしつつあり，Bulky N/大動脈リンパ節転移陽性例などの一部の高度局所進行胃癌に対しては，その有効性が示された．現在はcStage Ⅲを対象として術前SOX療法の優越性を検証することを目的とした第Ⅲ相試験（JCOG1509）が行われている．また，食道胃接合部腺癌に対しても，術前3剤併用化学療法（DOS or FLOT）療法の優越性を検証することを目的とした第Ⅲ相試験（JCOG2203）が行われており，これらの試験の結果が待たれる．
キーワード
局所進行胃癌, 周術期化学療法, 術前補助化学療法, 術後補助化学療法
I．はじめに
欧州においては術前補助化学療法を中心に周術期化学療法開発が行われてきたが，本邦においては術後補助化学療法がその中心であった1)
～
3)．系統的D2リンパ節郭清と術後補助化学療法の組み合わせにより，欧米と比較して優れた治療成績が報告されてきたこともその理由の一つである．現行の胃癌治療ガイドラインでは，pStage Ⅱに対しては術後1年間のS-1内服，pStage Ⅲに対しては2剤併用での術後補助化学療法が推奨されている．一方で，忍容性の観点からさらに強力な術後補助化学療法の開発は困難であり，本邦においても治療開発のメインは術後補助化学療法から術前補助化学療法にシフトしつつある．
本稿では，これまでに得られた周術期化学療法のエビデンスとともに，現在進行中の臨床試験について概説する．
II．術後補助化学療法
・本邦における術後補助化学療法の位置付け
ACTS-GC試験は，D2リンパ節郭清により治癒切除がえられたpStageⅡ/Ⅲ（胃癌取扱い規約第13版）胃癌1,059例を対象として行われた2)
4)．中間解析で有効中止となったが，5年フォロー後の最終解析でも手術＋S-1群の5年生存割合は71.7％，手術単独群の5年全生存割合は61.1％と，主要評価項目である全生存期間（OS）において，手術＋S-1群の優越性が検証され（HR, 0.669；95％CI, 0.540-0.828），pStage Ⅱ/Ⅲに対する標準治療となった．pStage Ⅲに対する更なる治療成績向上をめざして行われた試験がJACCRO GC07試験である5)
6)．ACTS-GC試験の結果，S-1内服1年間では効果が不十分と考えられたpStage Ⅲ（胃癌取扱い規約第14版）を対象として行われたランダム化比較試験であり，S-1単剤に対するS-1/docetaxel併用療法（DS療法）の優越性を検証することを目的として行われた．無再発生存期間（RFS）を主要評価項目として，1,100例の患者を登録予定であったが，915人が登録された時点の第2回中間解析で有効中止となり（HR, 0.632；99.99％CI, 0.400-0.998），最終解析での5年OSはDS群で67.9％，S-1群で60.3％となった（HR, 0.752；95％CI, 0.613-0.922；p=0.0059）．ACTS-GC試験とは用いている規約の版が異なることに注意する必要はあるものの，pStage Ⅲに対する術後補助化学療法は，2剤併用療法が標準となった．
pStage Ⅲに対しては，長期成績の改善を目指してより強度の高い治療開発が試みられた一方で，ACTS-GC試験で試験治療群の5年生存割合が84.2％と比較的良好であったpStage Ⅱに対しては治療期間の短縮が試みられた．JCOG1104はpStage Ⅱを対象として，標準治療である8コース（1年間）に対する，4コース（6カ月間）のS-1投与の非劣性を検証することを目的として行われた7)．しかし，第1回中間解析で無効中止となり，pStage Ⅱに対しては，いまだに1年間のS-1内服が標準治療である．
・東アジアにおける術後補助化学療法の位置付け
本邦でACTS-GC試験が行われていたのとほぼ同時期に，韓国で行われた試験がCLASSIC試験である8)．D2リンパ節郭清が行われたpStageⅡ/Ⅲの局所進行胃癌を対象として，手術単独に対する術後CapeOX（capecitabine / oxaliplatin）療法の優越性を検証することを目的として行われた．主要評価項目は無病生存期間（DFS）であり，1,035例が登録された．CapeOX群の3年DFSは74％，手術単独群の3年DFSは59％（HR, 0.56； 95％CI, 0.44-0.72, p=0.0493）と，CapeOX療法の優越性がしめされた．
韓国で行われたARTIST2試験は，術後S-1療法に対する術後S-1 /oxaliplatin併用療法 （SOX療法)およびSOX＋放射線（45Gy）療法の優越性を検証することを目的として行われた9)．先行試験であるARTIST試験の結果から，リンパ節転移陽性例に対しては放射線療法の効果が期待できることから，リンパ節転移陽性のpStage Ⅱ/Ⅲが対象とされた．術後S-1療法に対するSOX＋放射線療法の優越性を示すことはできなかったが（HR 0.724, 95％CI；0.507-1.032, p=0.074），術後SOX療法の優越性が示された（HR 0.693, 95％CI; 0.409-0.987, p=0.042）．
ATTRACTION-05は，本邦を含む東アジアで行われたランダム化比較試験であり，pStage Ⅲの局所進行胃癌を対象として術後補助化学療法に対する，Nivolumabの上乗効果を検証することを目的とした二重盲検試験である10)．主要評価項目である3年時点でのRFSはNivolumab群が68.4％（95％CI, 63.0-73.2％），プラセボ群が65.3％（95％CI, 59.9-70.2％），HRは0.90（95％CI, 0.69-1.18； p=0.44）とNivolumabの上乗せ効果を示すことはできなかった．
・術後補助化学療法の今後
上記の治療開発の結果，pStage Ⅱに対する標準治療は，いまだS-1の1年間内服である一方で，pStage Ⅲに対してはフッ化ピリミジンをベースとした2剤併用が標準治療となった．DS療法，SOX療法，CapeOX療法を直接比較した試験はなく，胃癌治療ガイドライン6版には，「S‒1＋ドセタキセル併用療法とCapeOX療法などのオキサリプラチン併用療法との直接比較がないため，これらの併用療法のいずれがより有効かについては現時点では結論できない．病理所見だけでなく全身状態や有害事象の発現状況を勘案した上で，適切なレジメンを選択し，適切な投与量・スケジュールの維持に努めることが重要である．」と記載されている．
また，80歳以上の高齢者に対する術後補助化学療法の安全性・有効性を検証することを目的として，JCOG1507が行われた11)．Vulnerableな高齢者を対象として，開始量を減量したS-1を用いた術後補助化学療法群と手術単独群を比較するランダム化比較試験であり，その結果が待たれる．
今後の開発に関しては，患者の高齢化，胃切除後のQOL低下などを考慮すると，さらに強度の高いレジメンの開発には限界があり，術前化学療法へとシフトしていくことが期待される．
III．術前補助化学療法
術前補助化学療法は，腫瘍縮小効果により治癒切除割合を高めるとともに，微小転移のコントロールが早期から可能となることで，予後を改善することが期待されている．また，術後補助化学療法と比較して，より強力なレジメンの投与が可能であることもそのメリットの一つと考えられている．
・欧州における術前補助化学療法の位置付け
欧州では手術に加えて術前術後に化学療法を行う周術期化学療法を中心に治療が開発され，MAGIC試験やFLOT4試験などの大規模第Ⅲ相試験の結果が報告されている1)．MAGIC試験では，ECF（epirubicin，cisplatin，fluorouracil）療法の術前術後投与によりOSの有意な延長が示された（HR, 0.75；95％CI, 0.60-0.93, p=0.009）．しかし，ECF療法は本邦では一般的ではなかったこと，D2郭清の施行割合が低かったこと，手術単独群の5年OSが23.0％と，ACTS-GC試験における61.1％に大きく劣っていたことから，本邦でその結果が受け入られることはなかった．
2019年に報告されたFLOT4試験では，cT2以深またはN＋の局所進行胃癌を対象として周術期FLOT（docetaxel, oxaliplatin, calcium folinate hydrate, fluorouracil）療法のECF/ECX療法に対する優越性が検証された3)．生存期間中央値はFLOT群で50カ月，ECF/ECX群で35カ月と，FLOT群で有意な改善がみられ （HR, 0.77, 95％CI：0.63-0.94），欧州における標準治療となった．
・本邦における術前補助化学療法の位置付け
本邦ではACTS-GC試験をはじめとして，術後補助化学療法を中心とした治療開発が行われてきたが，その一方で，再発リスクが高く予後不良と考えられる（手術単独での5年期待生存割合20％前後），大型3型/4型胃癌あるいは高度リンパ節転移陽性胃癌に対しては日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）を中心に術前補助化学療法が開発されてきた．
JCOG0210は，切除可能な大型3型/4型胃癌を対象とした第Ⅱ相試験であり，術前S-1/シスプラチン併用療法（SP療法）の有効性が評価された12)．主要評価項目の治療完遂割合は73.5％と期待値を上回る結果が得られた．この結果を受けてランダム化比較試験であるJCOG0501が行われたが，3年OSは術前SP群で60.9％，手術先行群で62.4％，HRは0.92（95％CI, 0.68-1.24；p=0.284）と，術前SP療法の優越性を示すことはできなかった12)．
高度リンパ節転移（傍大動脈周囲リンパ節あるいは長径30mm以上の膵上縁リンパ節転移）を伴う局所進行胃癌に対しては，JCOG0405で術前2コースのSP療法の有効性が評価された13)．JCOG0405は単アーム第Ⅱ相試験であり，主要評価項目である根治切除割合は82％（95％CI, 69-92％）と，閾値50％を上回っており，5年OSも53％（95％CI, 38-65％）と良好な成績が報告された．JCOG1002ではSPにドセタキセルを加えたDCS療法が用いられたが，主要評価項目である術前化学療法の奏効割合（画像中央判定による）は57.7％（80％CI, 47.9-67.1％）と閾値65％を上回ることはできなかった14)．一方で，5年OSは54.9％とJCOG0405と同等であり，術前化学療法により予後改善効果があることが改めて示された15)．JCOG1704では，JCOG0405，JCOG1002と同じ対象に対する術前DOS 療法（Docetaxel，Oxaliplatin，S-1）の有効性が評価された16)．主要評価項目のGrade 2a以上の組織学的奏効割合は57％（80％CI, 46-67％; 95％CI, 41-71％）と，事前に設定された閾値25％を上回っており，長期成績の結果が待たれる．
・東アジアにおける術前化学療法の位置付け
韓国からは，cT2-3N+M0またはcT4NanyM0を対象として，術前DOS療法＋手術＋術後S-1療法の手術＋術後S-1療法に対する優越性を検証することを目的としたPRODIGY試験の結果が報告された17)．主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）において術前DOS療法群の優越性が示された（HR, 0.70；95％CI, 0.52-0.95）．また中国で行われたRESOLVE試験では，cT4a/N+M0またはcT4bNxM0の胃がん患者を対象として，術後CapeOXに対する術前術後のSOX療法の優越性が評価されており，術前術後SOX療法の優越性が示された（HR, 0.77；95％CI, 0.61-0.97）18)．
・術前補助化学療法の今後
局所進行胃癌に対する周術期化学療法は術後から術前にシフトしつつあり，本邦においてもJCOGを中心に複数の臨床試験が進行中である．
JCOG1509はcStage Ⅲを対象として，術前SOX療法の有効性を評価することを目的としたランダム化比較試験であり，2025年3月で登録完了，2030年3月に最終解析の予定である19)．このほかにも，大型3型・4型胃がんを対象として，術前FLOT療法とDOS療法を比較するランダム化第Ⅱ相試験（JCOG2204），食道胃接合部腺癌を対象として手術先行と術前化学療法を比較するランダム化Ⅲ相試験（JCOG2203）も進行中である．JCOG2203では，Ⅱ相部分でFLOT療法/DOS療法からより有望なレジメンを選択したうえで，Ⅲ相部分で術前化学療法の優越性を検証するデザインとなっている．
また，免疫チェックポイント阻害剤を用いた周術期化学療法は有望な治療戦略の一つと考えられており，グローバル試験である，KEYNOTE-585試験，MATTERHORN試験が行われた．KEYNOTE-585試験は，周術期のPembrolizumab上乗せの効果を検証することを目的とした二重盲検試験である20)．病理学的完全奏効割合（pCR割合）は，Pembrolizumab群で12.9％（95％CI, 9.8-16.6％），プラセボ群で2.0％（95％CI, 0.9-3.9％）と大幅な改善がみられた．しかし，無イベント生存期間（EFS）の中央値はPembrolizumab群で44.4カ月，プラセボ群で25.3カ月と良好な結果であったものの（HR，0.81；95％CI，0.67-0.99；p=0.0198），事前設定された有意水準（p＝0.0178）を超えることができなかった．
MATTERHORN試験（ClinicalTrials. gov Identifier：NCT04592913）は，局所進行胃癌/食道胃接合部腺癌を対象として，術前術後のFLOT療法に対するDurvalumabの上乗せ効果を検証することを目的とした第Ⅲ相試験である．主要評価項目はEFSであり，2024年の中間解析では，Durvalumab群で有意にpCR率が改善していることが示された．今後，EFSおよびOSなどの結果が待たれる．
IV．おわりに
周術期化学療法は胃癌治療において重要な位置を占める．本邦では，術後補助化学療法が開発の中心であったが，現在進行中の，cStage Ⅲや食道胃接合部腺がんを対象とした比較試験の結果で，術前補助化学療法にシフトすることが期待される．また，分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬を含むレジメンの開発により，周術期化学療法においても，さらなる治療の個別最適化が模索されている．
利益相反
講演料など：小野薬品工業株式会社
文献
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