日外会誌. 123(3): 221-227, 2022
特集
本邦の大腸癌治療の現状と展望―海外における標準治療と比較して
2．大腸癌の周術期管理―エビデンスはどこまで構築されたか―
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三重大学大学院医学系研究科 臨床医学系講座消化管・小児外科学 問山 裕二 , 藤川 裕之 , 今岡 裕基 , 志村 匡信 , 川村 幹雄 , 大北 喜基 |
大腸癌手術における周術期管理は手術部位感染（surgical site infection：SSI）と縫合不全対策が最も重要な課題である．SSIの予防には予防的抗菌薬を使用することはコンセンサスが得られており，抗菌薬選択や適正な投与期間において新たな知見が報告されてきている．また大腸手術に特徴的な腸管前処置においても，SSI抑制に対する経口抗菌薬併用の有効性が示されてきている．一方，直腸癌手術におけるSSIと縫合不全予防に対する骨盤内ドレーン留置は否定的な意見が多いが，本邦では経肛門的ドレーンの使用が増えてきており，その有効性について報告が増えてきている．閉塞性大腸癌に対する術前マネジメントの一つである大腸ステントは，その後に続く手術の消化管吻合率の増加，術後合併症の減少に寄与する一方，消化管穿孔による腫瘍学的予後の悪化が懸念されていたが，その功罪についても新たなエビデンスが報告されてきている．近年，新たなSSI予防法として創部への局所陰圧療法（negative pressure wound therapy：NPWT）が注目されている．本稿では，大腸癌手術におけるSSIと縫合不全の予防に対する周術期管理を中心に，これまでに構築されたエビデンスを解説する．
キーワード
大腸癌, 周術期管理, 手術部位感染, 縫合不全
I．はじめに
外科の周術期管理の目的は，手術患者を早く回復させて退院に導くことであり，外科医は周術期管理を手術とともに向上させ続けなければならない．2000年代に提唱された欧州のEnhanced Recovery After Surgery（ERAS®）と北米のFast track surgeryは，現在における術後回復強化プログラムの代表であり，周術期管理において大きなインパクトを与え，現在もプログラムは更新されている．これらのプログラムは大腸手術を含め臓器別に作成されており，早期離床，不要なカテーテルの省略，早期経口摂取などの各臓器手術で横断的共通項目と各臓器手術に特化した項目で作成され，実臨床ではそれを基準に周術期管理が行われている．大腸癌手術の周術期管理において，最も重要な課題は臓器の特性上，SSI，縫合不全であり，その予防と管理に関するエビデンスの更新は活発である．本稿では，大腸癌手術における周術期管理においてSSI，縫合不全への対策について新たな知見を含めて述べる．
II．予防的抗菌薬
大腸癌手術においてSSI，特に手術創感染予防Incisional SSIに対する予防的抗菌薬の有効性は，多くの臨床試験の結果，1980年代にはコンセンサスが得られ，その後抗菌薬の種類，適切な投与期間，経静脈と経口抗菌薬の併用など予防的抗菌薬実践のガイドラインが作成された1)．下部消化管手術における予防的抗菌薬はCefmetazole，Cefoxitin，Flomoxefなど第2世代セフェム系薬が使用されてきたが，バクテロイデス属への感受性低下が懸念され，米国では第1世代セフェム系薬（Cefazolin）＋Metronidazoleの併用に変わりつつある1)．
予防的抗菌薬の適正な投与期間を検討した報告は少ない．大腸手術領域では，2編のrandomized controlled trial（RCT）が報告されている2)3)．どちらも本邦からの報告であり，Fujitaらは単回投与群190例，術後投与群187例，Suzukiらは単回投与群179例，術後投与群181例の比較検討が行われたが，どちらの報告も単回投与群と術後投与群でSSIの発生率に有意差を認めなかった．2019年に米国のVeterans Affairs Surgical Quality Improvement Programデータベースを対象に，予防的抗菌薬の投与期間とSSI発生率，有害事象との関連が報告された．多臓器にわたる横断的研究であったが，大腸手術領域を含めどの臓器手術においても予防的抗菌薬投与期間の延長によるSSI減少はみられず，薬剤耐性菌発生，Clostridium difficile感染，薬剤性腎障害のリスクが増加した4)．すなわち，現在のエビデンスとして，大腸手術において予防的抗菌薬投与期間を延長する利点はないと考えられる．また，世界保険機構（WHO）のSSI防止を目的としたガイドラインにおいても，臓器横断的な提言であるが予防的抗菌薬の適切な投与期間として，術中のみあるいは術後24時間までが推奨されている5)．
予防的抗菌薬の投与経路の違いによるSSI発生の比較は過去に行われており，メタ解析では経静脈投与の方がSSI抑制に優れていた6)．最近では経静脈と経口投与併用の有効性が多く報告されてきており，複数のガイドラインで推奨されている．経口投与は腸内細菌を主に対象とする腸管前処置であり，詳細は後述の腸管前処置の項目で述べる．
III．局所陰圧閉鎖療法（NPWT）
NPWTは創傷を密封し陰圧を加えてドレナージする治療法であり，その原理は創辺縁の物理的収縮，創傷血流量の増加，肉芽形成促進，余分な滲出液と不良組織，細菌の除去などの効果により創傷治癒を促進させるものである．もともとは感染などによる開放創の創傷治癒促進に使用されていたが，2006年に閉鎖創に対する感染予防目的のNPWT使用経験が初めて報告され，2010年代になると予防的NPWTと従来の創被覆法との比較検証が行われるようになった．2020年に報告された開腹手術を対象としたRCT5編をまとめたメタ解析によると，それぞれの試験で陰圧の設定（-80～-125mmHg），治療期間（3～7日），本体製品が異なっていたが，NPWTは従来被覆法に比べて有意にSSI発生率が低率であった7)．1編のRCTは腹会陰式直腸切断術を除く大腸開腹手術を対象としていたが，その臨床試験ではSSIの発生率に差を認めなかった．
一方，SSI発生率が高い腹会陰式直腸切断術に限定したNPWTのSSI抑制に対する有効性を評価した報告もある．従来被覆法と比較検討した報告はすべてHistoricalなコホート研究であったが3編の報告すべてにおいて会陰部SSIの発生率が有意に低下し，NPWTの有用性が示唆された8)
～
10)．しかしながら，本邦ではNPWTは開放創にのみ薬事承認されている．そのため，部分的に開放した会陰創にNPWTを装着し，二次縫合を行う予防的NPWTが少数のケースシリーズで報告されており，SSIは全例発生しなかった11)．現在，予防的NPWTのエビデンスの質は低く，WHOのガイドラインにおいては，SSI予防目的のNPWT使用は条件付き推奨としている5)．NPWTのSSI予防のコンセンサスを得るにはさらなる検証研究の結果を待ちたい．
IV．腸管前処置
①腸管前処置の歴史
大腸癌手術において，SSI予防目的に腸管前処置によって腸内細菌量を減らす取り組みは，1930年代頃から報告されている．下剤により物理的に細菌量を減らす機械的腸管前処置（mechanical bowel preparation：MBP）と，化学的に細菌量を減らす経口抗菌薬（oral antibiotics：OA），そしてその併用である抗菌薬併用機械的前処置（oral antibiotics and mechanical bowel preparation：OAMBP）は当時から行われていたが，いずれもSSI抑制のエビデンスは示されておらず慣習的にいずれかが行われていた．その後，1972年にNicholsらがMBPにネオマイシンとエリスロマイシンを併用したOAMBPのSSI抑制効果を報告した12)．一方，同時期にHughesらはMBPのSSI抑制効果に疑問を唱え13)，それ以降SSI抑制効果に対するMBPの否定的な報告が散見されるようになった．その主たる要因として，腸内容排泄不良時における術中汚染の増加があり，これがMBPのSSI抑制効果を悪化させると考えられている．このような背景から，ERAS®において大腸手術でのMBPによる腸管前処置は推奨されていない14)．一方，腹膜反転部以下の低位吻合を対象とした直腸手術のRCTにおいて，MBP省略はSSI，縫合不全を含めた術後感染性合併症のリスクとなることが示されており15)，直腸切除におけるMBPの意義はcontroversialである．
②OAMBPのSSI抑制効果
SSI抑制に対するMBP単独の否定的な結果を受け，OAを併用したOAMBPの検証報告が増加し，その多くがOAMBPのMBP単独より優れたSSI抑制効果を示していた．そして2018年にKollerらはAmerican College of Surgeons-National Surgical. Quality Improvement Program（ACS-NSQIP）の大規模なデータベースを基にpropensity-adjusted analysisの結果を報告した16)．その結果は，OAMBP群は腸管前処置なし群，MBP群と比較して有意にIncisional，Organ/Space SSI，縫合不全発生が低率であった．しかしながら，フィンランドから報告された最新のRCTであるMOBILE 試験によると，結腸切除手術においてOAMBP群は腸管前処置なし群と比較してSSI，縫合不全の有意な低下を示さなかった17)．すなわち，結腸癌手術ではSSI予防において腸管前処置を行う根拠は弱いと考えられる．一方，直腸手術におけるOAMBPとMBPのSSI抑制効果を比較するRCT，MOBILE2試験が遂行中である．直腸癌手術では，これまでのエビデンスを踏まえると，OAMBPの使用がSSI予防に最も勧められる．
③OA単独腸管前処置
OA単独のSSI抑制効果は1970年代頃から報告されており，Cochrane reviewは経静脈的な予防的抗菌薬へのOAの追加により，Incisional SSIがさらに低下することを示した18)．一方， 2011年のメタ解析ではOrgan/Space SSIや縫合不全抑制効果は示されなかった19)．しかし，後ろ向き研究の報告では，OA群は症例数が少ないもののOAMBP群と同等のIncisional，Organ/Space SSI，縫合不全発生率を示しておりOA単独でも十分なSSI予防効果があることが示唆された16)．SSI予防に対するOAとOAMBPの直接比較はまだ検討されておらず，今後，その検討結果が新たなエビデンスの構築につながることを期待したい．
V．ドレーン
大腸癌手術におけるドレーン留置の主な目的は，縫合不全の予防，早期発見，発症時のドレナージルートの確保である．結腸癌手術において，腹腔内ドレーン留置の縫合不全予防に対する有効性はRCTを含むメタ解析で示されておらず，結腸癌手術では日常的なドレーン留置は推奨されない．一方，直腸癌手術における骨盤内ドレーン留置の意義は意見が分かれている．最新のメタ解析によると，直腸前方切除において縫合不全の発生率は低下しないが，術後死亡率は低下することが報告されている20)．この結果はドレーン留置が骨盤内感染の重症化を回避している可能性を示唆しており，腹膜反転部より肛門側の低位吻合に限定した2014年のメタ解析では，骨盤内へのドレーン留置は縫合不全の低下（オッズ比：0.51），再手術率（オッズ比：0.29）の低下に寄与していた21)．しかしながら，最近報告された低位吻合術に対する骨盤内ドレーンの有効性を評価したRCT（GRECCAR 5）は，骨盤内ドレーン留置は縫合不全，骨盤内感染，敗血症を低下させなかった22)．これらのエビデンスを踏まえると，直腸前方切除において縫合不全予防としての骨盤内ドレーン留置の意義は現在では否定的な結果が示されつつあるが，縫合不全時の早期発見，感染悪化の防止を目的とした使用は考慮される．低位吻合における骨盤内ドレーン留置の意義については今後さらなる検討が求められる．
また，直腸癌手術では，経肛門ドレーン（transanal tube：TAT）による縫合不全予防効果を検討した報告が増えてきている．1960年代に初めてTATの有用性が報告され，2000年代になると本邦を含めアジアを中心に報告が散見されるようになった．2018年のメタ解析ではTAT留置は縫合不全（オッズ比：0.48），再手術率（オッズ比：0.29）を有意に低下させる結果が示された23)．2021年に報告された本邦からの多施設共同研究であるWING-DRAIN studyも，TATが縫合不全率を有意に低下させる結果を示した24)．一方，同年Tamuraらが報告した腹腔鏡下直腸前方切除におけるTATの縫合不全予防効果を検討したRCTは，これまでと異なる否定的な結果であった．TAT群は非施行群に比べて縫合不全率，重症度のいずれも有意に低下しなかった25)．これは直腸切除の位置で分類して解析しても同様の結果であった．経肛門ドレナージの縫合不全予防効果の報告数は骨盤内ドレーンに比べて少なく，今後さらなる検討が必要であるが，予防的人工肛門の有無，腸管前処置の有無などが経肛門的ドレナージの有効性に関わる可能性を考慮すべきである．
VI．術前腸管減圧
大腸癌の約10％は診断時に大腸閉塞を認め，oncologic emergencyの一つであり，早急な減圧を必要とする．大腸癌閉塞による緊急手術は，全身状態不良や術前評価不良により術後合併症，死亡率が高い．また，一期的吻合を回避する人工肛門造設を伴う手術が選択される．このようなリスクの高い緊急手術を回避するために，術前腸管減圧処置が行われるようになった．1990年後半から大腸ステントによる術前腸管減圧処置が行われるようになった．その後，ステントによる術前腸管減圧処置は，Stent as bridge to surgery（SBTS）と呼ばれるようになり，短期成績への有用性が報告されてきている．SBTSは一貫して短期手術成績は良好である一方，SBTSによる穿孔や摘出標本による神経浸潤，リンパ節転移の増加が指摘されており26)，長期予後に与える影響が懸念されている．しかしながら，SBTSの報告は技術進歩により経時的に穿孔率は低下しており，2014年にはSBTSを推奨していなかったEuropean Society of Gastrointestinal Endoscopyのガイドラインにおいても2020年の改訂では穿孔時における腫瘍予後悪化などのリスクを踏まえ，緊急手術代替え治療としてSBTSの使用が推奨されている27)．2020年のメタ解析でも，SBTS群は緊急手術群に比べて一期吻合率は有意に高く（リスク比：1.25），術後アウトカムでは30日以内の死亡率（リスク比：0.65）ならびに，術後合併症発生率（リスク比：0.65）は有意に低かったが，腫瘍学的な長期予後には差を認めなかった28)．
また，左側大腸癌閉塞に対するSBTSと人工肛門造設後に切除手術を行う戦略の2群の手術成績をPropensity score matchingを用いて比較検討についても報告されている29)．人工肛門造設群はSBTS群より切除時の吻合率が高く，人工肛門造設群とSBTS群の間で腫瘍学的予後に有意差はみられなかったが，3年局所再発率，無病生存率，生存率のすべてにおいて人工肛門造設群の方が予後良好であり，この2群のRCTの報告が望まれる．
他の術前腸管減圧法として経肛門減圧チューブ（transanal decompression tube：TDT）の報告がアジアを中心に報告されている．TDTは1980年代から報告されるようになり，本邦では1990年代から頻用されるようになった．SBTSとTDTを比較したメタ解析では，SBTS群の方が処置の成功率が高く，食事摂取率も高く，穿孔率が低かった．さらに術後合併症に差を認めないもののSBTS群は吻合率が高く，人工肛門造設は低率であった30)．しかしながら，長期予後については解析されておらず，今後の評価が期待される．
VII．おわりに
大腸癌手術の周術期管理は，SSIと縫合不全の抑制を中心に新たなエビデンスが構築され進化してきている．しかし，大腸癌治療の術前治療，手術手技は現在も進化しており，腫瘍・患者背景，手術手技が複雑化してきている．そのため，すべての大腸癌患者にそのエビデンスが同様に該当するかはまだ議論を要するところである．今後は，症例の層別化を行った上で，それぞれに合わせた周術期管理が求められる．新たな臨床試験により，それらが解決することを期待したい．
利益相反：なし
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