日外会誌. 122(4): 379-385, 2021
特集
直腸癌治療の温故知新
4．直腸癌に対する術前治療 ―RT，CRT，NACそしてTNT―
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東京大学 医科学研究所フロンティア外科学分野 阿彦 友佳 , 愛甲 丞, , 志田 大 |
本邦では局所進行直腸癌に対する標準治療は，「全直腸間膜切除（TME）＋側方郭清」・「pStage Ⅲの場合は術後補助化学療法」であり，術前治療は一般的には行われていない．一方，側方郭清が行われない欧米では，1980年代よりTMEとともに術前治療として術前放射線療法（術前RT）が行われるようになり，数多くの臨床試験を経て，現在では，術前化学放射線療法（術前CRT：長期照射long-course RT＋フッ化ピリミジン）あるいは術前短期照射（short-course RT）が標準治療となっている．これら術前治療は，局所制御には優れるとされるが，全生存率は改善しない．そんな中，近年欧米において，術前治療により臨床的完全奏効（clinical complete response, cCR）が得られたら早急な手術を回避して経過観察するWatch & Wait療法や，強力な術前治療であるとして術前に放射線療法と全身化学療法の両方を行うtotal neoadjuvant therapy（TNT）が登場してきた．これらにより手術を回避できる症例が一定数あることや良好な生存率が期待できることが報告され，Watch & Wait療法とTNTは欧米のガイドラインに記載されるようになった．個別化医療/precision medicineが叫ばれる現在，本邦の外科医も，直腸癌に対する様々な治療optionを熟知しておくことが望ましい．
キーワード
局所進行直腸癌, 術前化学放射線療法, 術前化学療法, Watch & Wait, total neoadjuvant therapy
I．はじめに
cStageⅡ-Ⅲ直腸癌に対しては，本邦では「全直腸間膜切除（total mesorectal excision, TME）（あるいはtumor-specific mesorectal excision, TSME）＋側方郭清」・「pStageⅢの場合は術後補助化学療法」が標準治療であり，術前治療は一般的には行われていない．大腸癌治療ガイドライン（2019年版）では直腸癌の術前治療に関するCQ（Clinical question）において，「局所再発リスクが高い場合，術前化学放射線療法（neoadjuvant chemoradiotherapy, 術前CRT）を弱く推奨する」との記載であり，術前治療は局所再発リスクが高い場合に限ってのoptionとしての位置づけである（表1）1)．一方，側方郭清が行われない欧米では1980年代よりTMEとともに術前放射線療法（preoperative radiotherapy, 術前RT）が行われるようになり，数多くの臨床試験を経て，現在では，術前CRT（long-course RT＋フッ化ピリミジン）あるいは術前short-course RTが標準治療とされている2)
3)．術前の治療の意義は腫瘍の局所制御にあり，腫瘍の縮小，down stagingによる治癒切除率の改善，局所再発予防の効果が期待できる．しかし，生存率は改善されないとする報告が大半であった．近年欧米では，Watch & Wait 療法というnonoperative management approachが提唱され，また，total neoadjuvant therapy（TNT）という強力な集学的治療が出現し，術前治療による生存率の改善が期待されるようになった（図1）．個別化医療/precision medicineが叫ばれる現在，本邦の外科医も，直腸癌に対する様々な治療optionを熟知しておくことが望ましい．本稿では，直腸癌に対する各種の術前療法について概説するが，海外の臨床試験は本邦での標準治療である側方郭清が行われていない試験であることに留意されたい．
II．術前放射線療法（術前RT）
大腸癌治療ガイドライン（2019年版）には，①補助放射線療法（術前照射，術中照射，術後照射）の目的は，直腸癌の局所制御率の向上である，②術前照射では，さらに肛門括約筋温存率と切除率の向上が得られることが示唆されている，③しかし生存率の改善に関しては現時点で補助放射線療法の目的とするだけのエビデンスは存在しない，と記載されている1)．
＜術前RTの方法＞
術前RTには，short-course（5Gy/回を5日連続して行う短期照射）とlong-course（40～50.4Gy/ 20～28回の長期照射）の二つの方法がある．Long-courseでは，治療効果を強める目的で，抗がん剤が併用されることが多い（後述の術前CRT）．北欧やオランダではshort-course，米国，フランス，ドイツ，韓国ではlong-courseで主に治療している．
＜「術前RT＋手術」と「手術単独」の比較＞
直腸癌手術においてTMEを行うことの重要性は論を俟たないが，TMEが普及する時代の前に行われたSwedish Rectal Cancer Trial（1987～1990年に症例登録）4)は，術前short-course RTによって術後局所再発率が低下することを示した重要な第Ⅲ相試験である4)．しかし，手術単独群の局所再発率が26％と高率であり，局所再発率に最も影響を与えるTMEが必須の手技でなかったことが問題点とされた．TMEが普及した後に，術前RTの有用性を検討したのがDutch Trial（1996～1999年に症例登録）である5)．術前short-course RT＋TME群とTME単独群を比較する第Ⅲ相試験であり，術後10年局所再発率は術前short-course RT群で有意に低下した（5％ vs. 11％，p＜0.0001）．これにより，TME施行症例においても，術前RTが局所再発減少に有効であることが示された．一方，OSに差はなかった．
III．術前化学放射線療法（術前CRT）
術前CRTとはlong-course RTに化学療法（主にフッ化ピリミジン）を同時併用する術前治療法である．術前CRTを，術後CRT，術前long-course RT，術前short-course RTと比較した臨床試験を紹介する．（なお，short-course RTに化学療法を同時併用する治療法は，毒性を発現するリスクが高いために大規模臨床試験は行われていない．）
＜「術前CRT」と「術後CRT」の比較＞
術前CRTと術後CRTの比較はGerman CAO/ARO/AIO-94試験で行われた．5-FUを用いた術前CRT群で局所再発率が有意に低く（6％ vs. 13％，p＝0.006），Grade 3以上の有害事象の頻度が低く，一方で括約筋温存が可能であった割合は高かった6)．OSに関して差は認めなかったが，この報告により，直腸癌に対する補助放射線療法は術前照射が標準となった．
＜「術前long-course RT」と「術前CRT」の比較＞
術前long-course RTと5-FU/LV（leucovorin）を併用した術前CRTの比較が，EORTC 22921試験7)，FFCD 9203試験8)で行われた．いずれの試験でも，術前CRT群がdown staging，病理学的完全奏効（pathological complete response, pCR）率，局所制御について有意に良好であった．一方でOSに関しては差がなかった．
＜「術前short-course RT」と「術前CRT」の比較＞
Polish試験では術前CRT（50.4Gy＋5FU/LV）と術前short-course RTの比較が行われた9)．局所再発率（14.2％ vs. 9.0％，p＝0.17）や4年OS（66.2％ vs. 67.2％，p＝0.96）に差を認めなかった．なお，pCR率は術前CRT群で高かった（15％ vs. 1％）が，この違いは術前治療から手術までの待機期間の違い（4～6週 vs. 7日以内）によるものと解釈された．
現在，術前CRTと術前short-course RTが，局所制御に関してはほぼ同等に優れていると考えられており，米国NCCNガイドライン2)でも欧州ESMOガイドライン3)でも両者は並んで記載されている．一方で，OSの改善は得られていない．
OSの改善を期待してオキサリプラチン（L-OHP），イリノテカンや分子標的薬を併用した術前CRTの治療開発が行われている．併用化学療法に関しては，フッ化ピリミジンに対するオキサリプラチンの上乗せ効果を検証したランダム化比較試験が複数あるが，有害事象に差はなくpCR割合，無病生存率を優位に上昇させるという報告10)がある一方で，pCR割合，局所制御率，生存率に対する効果は示されず有害事象を増加させたという報告11)もあり，現状ではcontroversialである．
IV．Watch & Wait 療法という新しい治療概念の出現
Watch & Wait療法とは，術前治療後に臨床的完全奏効（clinical complete response, cCR）が得られた症例に対し，早急な手術を回避し経過観察するnonoperative management approachであり，手術を前提としてきたこれまでの概念を大きく変える治療法である12)．単なる手術回避ではなく，慎重なサーベイランスを行って腫瘍の再増大（local regrowth）がある場合にはsalvage手術を行う，いわば，選択的手術療法である．Local regrowthに関しては，Watch & Wait療法後の約4分の1で起こるものの，その約9割がsalvage手術可能とされている．術前CRTを標準治療とする欧米では，cCRが得られた症例に対するWatch & Wait療法は近年広まりつつあり，米国NCCNガイドライン2)，欧州ESMOガイドライン3）にも記載されるようになった．2014年にThe International Watch & Wait Database（IWWD）が設立され，国際的な前向き観察研究が行われている13)．2018年の報告では，15カ国から登録されたcCR 880症例のうち，2年local regrowth率は25.2％（うち88％は2年以内に診断）であった．遠隔転移は8％にみられ，5年OS 85％，5年疾患特異的生存率94％と報告された．一方でWatch & Wait療法には，cCRをどう診断するかという課題やlocal regrowthの発見が遅れた場合に当初よりも広範な切除が必要になるリスクがある，患者希望が治療法選択に強く反映されるなどの問題がある．本邦においては，まず，正しい知識の普及が望まれる．
V．術前化学療法（NAC）
放射線照射による有害事象を回避し，遠隔転移の制御による生存率の向上を目指して，放射線照射を伴わない術前化学療法（Neoadjuvant chemotherapy, NAC）の開発が進められている．NACに関して本邦の大腸癌治療ガイドライン2019年版では，「術前化学療法（放射線照射なし）の有効性は確立していない．行わないことを弱く推奨する．」と記載されている1)．また，NCCNガイドライン・ESMOガイドラインでは，開発段階の位置づけで臨床試験として行われるべき治療として記載されている2)
3)（表2）．
NACの長期成績に関しては，中国で行われたFOWARC試験が第Ⅲ相試験としてこれまで唯一報告されている．術前CRT，術前CRT＋FOLFOX同時投与群，術前FOLFOX単独群の3群を比較したところ，長期成績では，OS，無再発生存率，局所再発率とも，3群間で有意差を認めなかった14)．しかし，FOLFOX群のpCR率は6.6％と，CRT群（14.0％），CRT＋FOLFOX群（27.5％）と比べ劣る結果であり，NACによる局所コントロールの限界が示唆された15)．
分子標的薬を用いたNACに関しては複数の第Ⅱ相試験が報告されている．術前CAPOX＋Bevを4コース投与するN-SOG03試験では，pCR率13.3％，奏効率36.7％であったが，Bevの副作用と考えられる縫合不全率が27.8％と高率に認められた．長期成績では，cT4b症例での局所制御率およびOSがともに悪く，CRTの追加あるいはより強力な化学療法レジメンの導入が必要であると結論づけられた16)．また，低・中リスク直腸癌を対象として術前FOLFOX＋Bevを6コース投与するGEMCAD0801試験では，46例の登録でPDはなく，pCR率20％，局所再発率2％であったが，縫合不全が13％（想定以上）に認められた17)．これら2試験の高い縫合不全率からは，NACに分子標的薬を追加することの安全性は確立されていないといえる．
以上のように，現状ではNACは開発段階であり標準治療とはいえない．なお，本邦において，側方転移が疑われる症例を対象として「TME＋側方郭清」の下でのNAC（FOLFOX 6コース）によるOSの上乗せ効果を検証するJCOG1310試験が行われたが，患者集積が進まず早期中止に終わり，結論は出なかった．
VI．total neoadjuvant therapy（TNT）
生存率向上のためには，局所再発に加え遠隔転移を制御することが重要である．潜在的な微小転移巣を早期に治療し，治療コンプライアンスを高めるために，術前に（化学）放射線療法と全身化学療法の両方を行うTNTの開発が欧米で急速に進んできている．全身化学療法を（化学）放射線療法より先に行うか後に行うかの違いで，導入化学療法（induction chemotherapy）と地固め化学療法（consolidation chemotherapy）に区別される．
RAPIDO試験は，cT4やN2などのハイリスク直腸癌症例を対象として，TNT＜術前short-course RTの後に化学療法（CAPOX/FOLFOX）＞と術前CRTとを比較した第Ⅲ相試験である．TNT群では，術前CRT群に比較して，高いpCR率（28％ vs. 14％）が得られ，3年目のdisease-related treatment failureは23.7％ vs. 30.4％（Hazard ratio 0.75）と良好であった18)．
OPRA試験は，stageⅡ-Ⅲ直腸癌を対象にしてTNTにおける化学療法の順番（induction chemotherapyとconsolidation chemotherapy）を比較した試験であり，cCRが得られれば積極的にWatch & Wait療法が行われた19)．化学療法としては4カ月のCAPOXもしくはFOLFOXが行われた．主解析結果が2020年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）で発表され，induction群で43％，consolidation群で58％の症例で3年 TME-free survivalが得られた（p＝0.01）．約半数の症例でTMEが回避されたことは注目すべきである．両群でコンプライアンス（82％ vs. 81％），3年無再発生存率（78％ vs. 77％），3年無遠隔転移生存率（81％ vs. 83％）は同等であった．
これらの結果により，TNTの有効性・安全性が広く認知され，NCCNガイドラインの最新版（2021年）には，cT3-T4局所進行直腸癌の標準治療の一つとしてTNT（化学療法としてはCAPOX/ FOLFOX，放射線療法としてはCRTもしくはshort-course RT）が記載された２）．induction chemotherapyとconsolidation chemotherapyの優劣，最適なレジメンや適切な投与期間など，今後の検討が待たれる状況である．
VII．おわりに
下部直腸癌に対する術前治療について，欧米の代表的な報告を中心に概説した．欧米の「術前治療」は，RT，CRT，そしてWatch & Wait療法，それを実現するための強力な集学的治療であるTNTへと発展してきている．側方郭清という独特の治療戦略を持つ本邦の標準治療は「TME＋側方郭清→術後補助化学療法」であるが，治療成績に関してまだまだ改善できる余地が残されている．本邦外科医は，側方郭清に精通しているという利点を生かしつつ，海外の取り組みを参考にして，新たな本邦の標準治療を確立していく必要がある．
利益相反：なし
文献
1) 大腸癌研究会：大腸癌治療ガイドライン医師用2019年版．金原出版，東京，2019年．
2) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Rectal Cancer Version 1.2021-December 22, 2020.
3) Glynne-Jones R , Wyrwicz L , Tiret E , et al.: Rectal cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 28(suppl_4):iv22-iv40, 2017.
4) Swedish Rectal Cancer Trial: Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med, 336: 980-987, 1997.
5) Kapiteijn E , Marijnen CA , Nagtegaal ID , et al.: Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med, 345: 638-646, 2001.
6) Sauer R , Becker H , Hohenberger W , et al.: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med, 351: 1731-1740, 2004.
7) Bosset JF , Calais G , Mineur L , et al.: Enhanced tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy for rectal cancer:preliminary results--EORTC 22921. J Clin Oncol, 23: 5620-5627, 2005.
8) Gérard JP , Conroy T , Bonnetain F , et al.: Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers:results of FFCD 9203. J Clin Oncol, 24: 4620-4625, 2006.
9) Bujko K , Nowacki MP , Nasierowska-Guttmejer A , et al.: Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg, 93: 1215-1223, 2006.
10) Rödel C , Graeven U , Fietkau R , et al.: Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study):final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 16: 979-989, 2015.
11) Gérard JP , Azria D , Gourgou-Bourgade S , et al.: Clinical outcome of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 randomized trial in rectal cancer. J Clin Oncol, 30: 4558-4565, 2012.
12) Habr-Gama A , Perez RO , Nadalin W , et al.: Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy:long-term results. Ann Surg, 240: 711-717;discussion 717-718, 2004.
13) van der Valk MJM , Hilling DE , Bastiaannet E , et al.: Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD):an international multicentre registry study. Lancet, 391: 2537-2545, 2018.
14) Deng Y , Chi P , Lan P , et al.: Neoadjuvant Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil Plus Radiation for Locally Advanced Rectal Cancer:Final Results of the Chinese FOWARC Trial. J Clin Oncol, 37: 3223-3233, 2019.
15) Deng Y , Chi P , Lan P , et al.: Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil and Leucovorin With Radiation in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer:Initial Results of the Chinese FOWARC Multicenter, Open-Label, Randomized Three-Arm Phase III Trial. J Clin Oncol, 34: 3300-3307, 2016.
16) Tomida A , Uehara K , Hiramatsu K , et al.: Neoadjuvant CAPOX and bevacizumab alone for locally advanced rectal cancer:long-term results from the N-SOG 03 trial. Int J Clin Oncol, 24: 403-410, 2019.
17) Patel UB , Brown G , Machado , et al.: MRI assessment and outcomes in patients receiving neoadjuvant chemotherapy only for primary rectal cancer:long-term results from the GEMCAD 0801 trial. Ann Oncol, 28: 344-353, 2017.
18) Bahadoer RR , Dijkstra EA , van Etten B , et al.: Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO):a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 22: 29-42, 2021.
19) Smith JJ , Chow OS , Gollub MJ , et al.: Organ Preservation in Rectal Adenocarcinoma:a phase II randomized controlled trial evaluating 3-year disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer treated with chemoradiation plus induction or consolidation chemotherapy, and total mesorectal excision or nonoperative management. BMC Cancer, 15: 767, 2015.
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