日外会誌. 99(6): 373-378, 1998
特集
大腸癌発生予防の基礎と臨床
8．遺伝子調節による予防
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1) 京都府立医科大学 公衆衛生学 中野 且敬1)2) , 山岸 久一2) , 岡 隆宏2) , 酒井 敏行1) |
p53遺伝子が発癌を抑制する重要なメカニズムのひとつに，p53タンパクがWAF1遺伝子の転写を活性化することで，細胞周期のG1期停止を誘導する経路が知られている．従って，p53の失活を伴う癌の場合，その下流で働いているWAF1を薬剤などで活性化できれば，p53の増殖抑制機能を代償できる可能性があり，癌予防に応用できると考えられる．このような特定の温存された遺伝子にターゲットをしぼった方法を，我々は，遺伝子調節化学予防と命名し，基礎的研究を進めてきた．今回，大腸癌においてこのモデルを作製するため，酪酸を使って検討した．p53の欠失したヒト大腸癌細胞株WiDrを用い，酪酸による増殖抑制効果を調べたところ，酪酸は，濃度依存性に細胞増殖を抑制し，G1期停止作用をきたした．さらに酪酸は，WAF1をプロモーターレベルで活性化した．詳細な解析により，同プロモーター内の特異的なSp1部位をその活性部位として同定することに成功した．ゲルシフトアッセイによりSp1，Sp3が特異的に結合することも確認された．ここで更に，酪酸のデアセチラーゼ阻害能に注目し，より特異的なデアセチラーゼ阻害剤であるトリコスタチンA（TSA）で処理したところ，興味深いことに，全く同じSp1部位を介してWAF1を活性化した．以上より，アセチル化が，このSp1部位を介して特異的にWAF1を活性化する可能性が示された．以上の結果から，大腸癌に対する酪酸の増殖抑制効果は，特異的なSp1部位を介したWAF1遺伝子プロモーターの活性化により，細胞周期のG1期において増殖停止を誘導したことによるものと考えられた．この活性化のメカニズムはp53タンパクに非依存的であり，我々の提示する遺伝子調節化学予防のモデルといえる．
キーワード
p53, WAF1, cell cycle (細胞周期), gene-regulating chemoprevention (遺伝子調節化学予防), butyrate (酪酸)
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