日外会誌. 97(11): 964-969, 1996
特集
臓器移植
4．移植免疫と免疫抑制剤
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国立小児病院小児医療研究センター 実験外科生体工学部 鈴木 盛一 |
移植免疫を分子生物学的な面よりとらえ，そこにおける免疫抑制剤の作用機序について解説する．細胞膜の受容体が活性化されると細胞内ヘシグナルが伝達され，核内へと中継され，特定の遺伝子の発現を調節する．その伝達は，シグナル蛋白がネットワークを形成し，次々と活性化していく反応系により行なわれる．活性化受容体のsecond messengerとしてはTKかG蛋白質のいずれかである場合が多い．TKは蛋白質のチロシンをリン酸化して，リン酸化連鎖反応を伝えていく．G蛋白質は，PLCを活性化させ，PIP2を分解しIP3とDAGを形成する．IP3は小胞体膜のCa2＋チャネルを開け，Ca2＋を放出させる．Ca2＋は，calmodulinに結合しcalcineurinを活性化させる．その結果，細胞内の転写因子NF-ATcの脱リン化が起こり，それが核内へ移行する．DAGはPKCを活性化させ，NF-ATnを核内へ局在させる．NF-ATcとNF-ATnは核内で会同して，サイトカイン遺伝子のプロモーター領域に作用し，mRNAの転写を開始させる．PKCの下流に存在するもう一つの経路ではNF-κBを核に移行させ，特定の遺伝子のプロモーター領域に働かせる．
産生されたIL-2はIL-2Rに結合し，それを活性化させ，酵素のリン酸化連鎖反応を拡げて行き，細胞の分裂，増殖を起こす．
CsAやFK506はそれぞれCyP，FKBPと複合体を形成し，calcineurinの作用を抑制する．rapamycinもFKBPと結合するが，P70 S6kinaseの活性化を阻害し，細胞の分裂，増殖を抑制する．RS61443やmizoribineはプリン代謝阻害剤であるが，代謝経路のdenovo系を特異的に抑制する．DSGはHsc70と結合すること，NF-κBの核内移送を抑制することなどが示されている．FTY720はリンパ球に特異的にアポトーシスを起こすが，Fas抗原には関係なく，bcl-2遺伝子の制御を受けることが明らかにされている．
キーワード
移植免疫, 免疫抑制剤, リセプター, シグナル伝達, 転写因子
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